Molecular mechanisms of renal fibrosis: analysis of the pathophysiological role of Platelet Derived Growth Factor-C (PDGF-C) (P14)

• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 36842431

Die Nierenfibrose stellt als gemeinsame Endstrecke unterschiedlicher Grunderkrankungen die Hauptursache des terminalen Nierenversagens und ein kontinuierlich wachsendes, medizinisches und ökonomisches Problem dar. Obwohl sich damit die Nierenfibrose als idealer Angriffspunkt zur Therapie unterschiedlicher renaler Erkrankungen anbietet, sind derzeit keine spezifischen, kausalen Therapie-Ansätze verfügbar. Wir konnten kürzlich Platelet Derived Growth Factor (PDGF)-C als attraktives Ziel zur Behandlung der Nierenfibrose identifizieren. Unsere Vordaten zeigten eine Assoziation zwischen Nierenfibrose und lokaler Überexpression von PDGF-C. Weitere funktionelle Studien im Mausmodell der Nierenfibrose zeigten, dass durch die spezifische Inhibition von PDGF-C die Nierenfibrose signifikant reduziert werden konnte. Aufbauend auf diesen Vorarbeiten wollen wir jetzt unsere neue Hypothese überprüfen, nach welcher PDGF-C offenbar zwei wichtige Funktionen bei der Entstehung der Nierenfibrose innehat, nämlich eine pro-inflammatorische, sowie eine direkte pro-fibrotische Funktion. Dabei wollen wir 1) in vivo aufzeigen, dass genetische PDGF-C-Defizienz vor renaler Fibrose schützt, sowie die zugrunde liegenden Mechanismen identifizieren; 2) untersuchen, ob PDGF-C-Defizienz auch vor Leberfibrose schützt; 3) neue, zunächst präklinisch einzusetzende PDGF-C-Antagonisten entwickeln und 4) die Rolle von Knochenmark-generiertem PDGF-C versus renalem, intrinsischen PDGF-C in der Pathogenese der renalen Fibrose untersuchen. Angesichts aktueller Daten, die eine Beteiligung von PDGF-C an Herz-, Leber- und Lungenfibrose zeigen, kann unser Projekt darüber hinaus generelle Einsichten in die Organfibrose liefern.

• DFG-Verfahren: Transregios
• Teilprojekt zu: TRR 57: Organfibrose: Von den Mechanismen der Schädigung zur Beeinflussung der Erkrankung
• Antragstellende Institution: Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen
• Teilprojektleiter: Professor Dr. Frank Eitner; Professor Dr. Tammo Ostendorf