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Neurodegeneration in the Retina: Effect of the Glial Pigment Epithelium-Derived Factor (PEDF)

Subject Area Ophthalmology
Term from 2008 to 2018
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 92219473
 
Final Report Year 2018

Final Report Abstract

Die Ergebnisse, die im Rahmen dieses Projekts gewonnen wurden, erlauben neue Einsichten in die Pathogenese retinaler Angiopathien wie der diabetischen Retinopathie. Die Resultate weisen insbesondere auf die wichtige Funktion der Müllerzellen als Produzenten von pro- und antiangiogenen und von neuroprotektiven Mediatoren hin. Die antiangiogenen Faktoren tragen zu einem antiangiogenen Milieu bei, das Müllerzellen aufrechterhalten; beispielsweise unterdrücken PEDF und TGF-β die VEGF-induzierte Poliferation retinaler Endothelzellen. Hierbei wird die VEGF-induzierte Aktivierung der ERK-1/-2-MAP-Kinase-Signalkaskade durch Müllerzell-assoziiertes PEDF und TGF-β inhibiert. Insgesamt unterstützen unsere Daten die Sicht, daß Müllerzellen die Entwicklung neuer Blutgefäße in avaskulären/ ischämischen Netzhautregionen unterdrücken und somit die intraretinale Neovaskularisierung blockieren. Wir haben weiter nachgewiesen, daß durch Müllerzellen freigesetztes PEDF einem Verlust an RGCs entgegenwirkt. Wir gehen deshalb davon aus, daß das durch die Gliazellen mitbestimmte intraretinale PEDF-Niveau eine Schutzfunktion gegenüber der Degeneration von RGCs besitzt. Künftige Untersuchungen sollten deshalb genau die Bedingungen (ev. auch mögliche Therapeutika) in den Blick nehmen, die auf die sekretorische Funktion von Müllerzellen einen günstigen Einfluß - im Hinblick auf die Produktion antiangiogener und neuroprotektiver Mediatoren (z.B. PEDF) - besitzen. Im Rahmen des Projekts konnten wir zum ersten Mal zeigen, daß PEDF das Überleben von RGCs über die Aktivierung von STAT-3 zu fördern vermag. Da ein durch Müllerzellen produzierter Cocktail sezernierter Faktoren neuroprotektive Wirkung zeigt, liegt die Vermutung nahe, daß PEDF als dessen Bestandteil zu diesem Effekt beiträgt, indem der STAT-3-Aktivierungsstatus positiv beeinflußt wird. Allerdings muß der genaue Signalmechanismus, über den PEDF eine STAT-3-Aktivierung in neuronalen Zellen induziert, in Folgeuntersuchungen geklärt werden. Derartige Experimente sollten beispielsweise mögliche Signalmoleküle, die zwischen PEDF-Rezeptor und STAT-3 geschaltet sind, in den Blickpunkt rücken. Eine andere Fragestellung berührt die Möglichkeit, inwieweit die PEDF-induzierte STAT-3- vermittelte Signalweiterleitung mit anderen Kaskaden mit Bedeutung für das neuronale Überleben (z.B. die ERK-1/-2-, p38 MAP-Kinase- oder PI3-Kinase-/Akt-Signalwege) interferiert. Ebenfalls geklärt werden sollten hiermit in Zusammenhang stehende Niveauänderungen von Überlebensfaktoren oder Apoptoseassoziierten Faktoren. Die von uns im Laufe des Projekts generierten transgenen Mauslinien sollten sowohl eine Cre-vermittelte PEDF-Überexpression als auch die Induktion der PEDF-Überexpression über TetO gestatten. Abschließende Überprüfungen der Funktionsfähigkeit beider Systeme setzen weitere Verpaarungen mit entsprechenden Effektorlinien voraus; diese Versuche mußten auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Um das Ausmaß des neuroprotektiven Effekts von Müllerzell-assoziiertem PEDF gegenüber RGCs im Tiermodell (Ischämie-Reperfusions-Modell) einzuschätzen zu können, ist ein Einsatz der transgenen Tiere somit zukünftigen Untersuchungen vorbehalten.

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