Neurodegeneration in der Retina: Effekt des glialen Pigmentepithel-assoziierten Faktors (PEDF)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Ergebnisse, die im Rahmen dieses Projekts gewonnen wurden, erlauben neue Einsichten in die Pathogenese retinaler Angiopathien wie der diabetischen Retinopathie. Die Resultate weisen insbesondere auf die wichtige Funktion der Müllerzellen als Produzenten von pro- und antiangiogenen und von neuroprotektiven Mediatoren hin. Die antiangiogenen Faktoren tragen zu einem antiangiogenen Milieu bei, das Müllerzellen aufrechterhalten; beispielsweise unterdrücken PEDF und TGF-β die VEGF-induzierte Poliferation retinaler Endothelzellen. Hierbei wird die VEGF-induzierte Aktivierung der ERK-1/-2-MAP-Kinase-Signalkaskade durch Müllerzell-assoziiertes PEDF und TGF-β inhibiert. Insgesamt unterstützen unsere Daten die Sicht, daß Müllerzellen die Entwicklung neuer Blutgefäße in avaskulären/ ischämischen Netzhautregionen unterdrücken und somit die intraretinale Neovaskularisierung blockieren. Wir haben weiter nachgewiesen, daß durch Müllerzellen freigesetztes PEDF einem Verlust an RGCs entgegenwirkt. Wir gehen deshalb davon aus, daß das durch die Gliazellen mitbestimmte intraretinale PEDF-Niveau eine Schutzfunktion gegenüber der Degeneration von RGCs besitzt. Künftige Untersuchungen sollten deshalb genau die Bedingungen (ev. auch mögliche Therapeutika) in den Blick nehmen, die auf die sekretorische Funktion von Müllerzellen einen günstigen Einfluß - im Hinblick auf die Produktion antiangiogener und neuroprotektiver Mediatoren (z.B. PEDF) - besitzen. Im Rahmen des Projekts konnten wir zum ersten Mal zeigen, daß PEDF das Überleben von RGCs über die Aktivierung von STAT-3 zu fördern vermag. Da ein durch Müllerzellen produzierter Cocktail sezernierter Faktoren neuroprotektive Wirkung zeigt, liegt die Vermutung nahe, daß PEDF als dessen Bestandteil zu diesem Effekt beiträgt, indem der STAT-3-Aktivierungsstatus positiv beeinflußt wird. Allerdings muß der genaue Signalmechanismus, über den PEDF eine STAT-3-Aktivierung in neuronalen Zellen induziert, in Folgeuntersuchungen geklärt werden. Derartige Experimente sollten beispielsweise mögliche Signalmoleküle, die zwischen PEDF-Rezeptor und STAT-3 geschaltet sind, in den Blickpunkt rücken. Eine andere Fragestellung berührt die Möglichkeit, inwieweit die PEDF-induzierte STAT-3- vermittelte Signalweiterleitung mit anderen Kaskaden mit Bedeutung für das neuronale Überleben (z.B. die ERK-1/-2-, p38 MAP-Kinase- oder PI3-Kinase-/Akt-Signalwege) interferiert. Ebenfalls geklärt werden sollten hiermit in Zusammenhang stehende Niveauänderungen von Überlebensfaktoren oder Apoptoseassoziierten Faktoren. Die von uns im Laufe des Projekts generierten transgenen Mauslinien sollten sowohl eine Cre-vermittelte PEDF-Überexpression als auch die Induktion der PEDF-Überexpression über TetO gestatten. Abschließende Überprüfungen der Funktionsfähigkeit beider Systeme setzen weitere Verpaarungen mit entsprechenden Effektorlinien voraus; diese Versuche mußten auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Um das Ausmaß des neuroprotektiven Effekts von Müllerzell-assoziiertem PEDF gegenüber RGCs im Tiermodell (Ischämie-Reperfusions-Modell) einzuschätzen zu können, ist ein Einsatz der transgenen Tiere somit zukünftigen Untersuchungen vorbehalten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The axon guidance molecule Netrin-4 is expressed by Müller cells and contributes to angiogenesis in the retina. Glia (2012), 60: 1567-1578
Lange J, Yafai Y, Noack A, Yang XM, Munk AB, Krohn S, Iandiev I, Wiedemann P, Reichenbach A, Eichler W
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Basic fibroblast growth factor contributes to a shift in the angioregulatory activity of retinal glial (Müller) cells. PLoS One (2013), e68773
Yafai Y, Iandiev I, Lange J, Yang XM, Wiedemann P, Bringmann A, Eichler W
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Enhanced survival of retinal ganglion cells is mediated by Müller glial cell-derived PEDF. Exp Eye Res (2014), 127:206-214
Unterlauft JD, Claudepierre T, Schmidt M, Müller K, Yafai Y, Wiedemann P, Reichenbach A, Eichler W
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Müller glial cells inhibit proliferation of retinal endothelial cells via TGF-β2 and Smad signaling. Glia (2014), 62: 1476-1485
Yafai Y, Iandiev I, Lange J, Unterlauft JD, Wiedemann P, Bringmann A, Reichenbach A, Eichler W
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Thrombospondin-1 is produced by retinal glial cells and inhibits the growth of vascular endothelial cells. Ophthalmic Res (2014b), 52: 81-88
Yafai Y, Eichler W, Iandiev I, Unterlauft JD, Jochmann C, Wiedemann P, Bringmann A
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Müller Cell-Derived PEDF Mediates Neuroprotection via STAT3 Activation. Cell Physiol Biochem (2017), 44:1411-1424
Eichler W, Savković-Cvijić H, Bürger S, Beck M, Schmidt M, Wiedemann P, Reichenbach A, Unterlauft JD
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Protective Effects of Müller Glia Cells Towards Retinal Ganglion Cells. Klin Monbl Augenheilkd (2017), 16. Mai
Schmidt M, Savkovic-Cvijic H, Eichler W, Unterlauft JD
