Charakterisierung und therapeutische Inhibition der Komplementaktivierung in der experimentellen Epidermolysis bullosa acquisita
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) ist eine schwere subepidermal Blasen bildende Autoimmunerkrankung der Haut. Hierbei werden Komplement-aktivierende Autoantikörper gegen das Strukturprotein Typ VII Kollagen nachweisen. Durch passiven Transfer der Autoantikörper gegen Typ VII Kollagen in Mäuse konnten wir erstmals eine subepidermale blasenbildende Erkrankung hervorrufen, die mit der Aktivierung des Komplements (distal von C5) assoziiert war. In weiteren Versuchen zeigten wir, dass ein Gendefekt für Faktor B (alternativer Komplementaktivierungsweg) die Induktion von Blasen wesentlich reduziert. Das Ziel des vorliegenden Projektantrags war es, unter Verwendung des oben genannten Tiermodells, die Bedeutung der distal von C5 gelegenen Komplementkomponenten und die Effekte therapeutischer Komplementinhibition auf die Blasenbildung zu analysieren. Hierzu wurden C5a-Rezeptor (C5aR)- und C6-defiziente Mäuse mit dem pathogenen Kaninchenantiköper injiziert und hinsichtlich Blasenbildung untersucht. Die Blasenbildung war in C5aR-defizienten Mäuse signifikant reduziert, was beweist dass die C5a-C5aR Interaktion ein wichtiger Vermittler für die Induktion der Blasen in der Haut von Mäusen darstellt. C6-defiziente Mäuse, dagegen, entwickelten ausgeprägte Hautläsionen, welches naheliegt dass der C5b-9 Komplex (membrane attack complex) vollständig entbehrlich ist. In weiteren Experimenten wurden Mäuse prophylaktisch und nach erfolgter Erkrankung mit Komplementinhibitoren gegen C5, C5aR, und Faktor B (fB) behandelt. Alle Komplementinhibitoren induzierten eine signifikante Besserung des blasenbildenden Phänotyps, wenn prophylaktisch verabreicht. Zwecks Simulation einer therapeutischen Intervention, wurde der anti-fB Inhibitor nach erfolgter Erkrankung (Tag 5) injiziert, welches eine signifikante Besserung bewirken konnte, jedoch nur in der letzten Phase der Krankheitsentwicklung. Dieses deutet darauf hin, dass eine frühere Intervention in der Krankheitsentstehung nötig ist, um einen höheren therapeutischen Effekt auszulösen. Durch die anti-C5 Intervention in der Anfangsphase (Tag 2) der EBA Entstehung konnten wir eine relevante Linderung der EBA während der gesamten Dauer des Experiments erzielen. In diesem Sinne, ist bereits die Anwendung des humanisierten anti-C5-Antikörpers (Eculizumab) zu vermerken. Die durch diese Arbeit gewonnenen Erkenntnisse ermöglichen neue spezifischere Therapiestrategien für die EBA und ähnliche Autoimmunerkrankungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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