Cytochrome P450-dependent eicosanoids in sex-specific mechanisms of cardiac hypertrophy and arrhythmia
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel dieses Projekts war es die Rolle von Cytochrom P450 (CYP)-abhängigen Eicosanoiden bei der geschlechtsspezifischen Entwicklung von Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz zu untersuchen. Zur Modulation der CYP-Eicosanoid Bildung unter in vivo Bedingungen wurden transgene Mäuse mit Kardiomyozyten-spezifischer Überexpression von CYP2J2 (wichtigste CYP Epoxygenase im menschlichen Herze) bzw. Cyp4a12a(wichtigste CYP ω-Hydroxylase bei männlichen Mäusen) eingesetzt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Eicosanoide sowohl des Epoxygenase- als auch des Hydroxylase-Weges in geschlechtsspezifischer Weise die Entstehung einer Drucklast-induzierten maladaptiven Herzhypertrophie beeinflussen. Während weibliche Mäuse bereits einen „natürlichen“ Schutz aufwiesen, führte die transgene Überexpression von CYP2J2 bei den Männchen zu einer deutlichen Verbesserung des induzierten Krankheitszustandes, sowohl in Bezug auf die Sterblichkeit als auch die Auslösbarkeit von Arrhythmien. In weiteren Untersuchungen konnten wir kardioprotektive Lipidmediatoren, wie das 17,18 EEQ (17,18-epoxyeicosatetraenic acid) identifizieren, die durch CYP2J2 gebildet werden. Die Cyp4a12a- Überexpression führte zu einer erhöhten Bildung von 20-HETE (20-hydroxyeicosatetraenoic acid) im Herzen und beschleunigte die Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie bei chronischer Drucklast. Dieser schädigende Effekt war bei männlichen Tieren deutlich stärker ausgeprägt als bei weiblichen. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass die 20-HETE/Epoxyeicosanoid-Balance eine wichtige Rolle bei der geschlechtsspezifischen Ausprägung von Herzerkrankungen spielen könnte. Ausgehend von den identifizierten kardioprotektiven Lipidmediatoren des Epoxygenase-Wegs, haben die Antragsteller eine start-up Firma gegründet, die sich zurzeit mit der Entwicklung von Epoxyeicosanoid-Analoga zur Behandlung von Herzrhythmus-Störungen beschäftigt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Arachidonic acid-metabolizing cytochrome p450 enzymes are targets of omega-3 fatty acids. J Biol Chem. 2010;285:32720-31733
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Schunck Wolf-Hagen; Wallukat Gerd; Fischer Robert; Arnold Cosima; Mueller Dominik N; Puli Narender; Falck John R
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Geisberger S, Maschke U, Gebhardt M, Kleinewietfeld M, Manzel A, Linker RA, Chidgey A, Dechend R, Nguyen G, Daumke O, Muller DN, Wright MD*, Binger KJ
(Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2015-03-635292)
