Sex-specific functions of mTORC1 and mTORC2 in cardiac hypertrophy
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel dieses Projektes war es, mithilfe eines normotensiven DOCA-Salz-Mausmodells die Bedeutung der Östrogenrezeptoren bei kardiorenalen Erkrankungen zu charakterisieren. Blutdrucknormalisierung verminderte nicht Geschlechterunterschiede der kardialen Schädigung. Männliche Mäuse entwickelten eine stärkere Myokardhypertrohie (MH) verglichen mit weiblichen WT-DOCA-Mäusen. Männliche ERβ−/− zeigten vergleichbare MH wie WT-Männchen, allerdings mit geringerer Fibrose, was einen geringen Einfluss des ERβ bei Männern nahelegt. ERβ−/− Weibchen dagegen entwickelten eine schwere Fibrose mit starker kardialer Funktionseinschränkung. Im Gegensatz zur Deletion des ERβ zeigten ERα-/- Weibchen keinen kardialen Phänotyp. Zellkulturexperimente mit weiblichen HL-1 Kardiomyozyten bestätigten, dass spezifische ERβ, und nicht ERα-Agonisten die antihypertrophen Effekte von E2 vermitteln und wiesen auf eine wesentliche Rolle von mTORC2 bei der kardialen Funktion hin. Zur Untersuchung von mTOR in vivo wurden Mäuse 6 Wochen lang unter radiotelemetrischer Kontrolle mit Rapamyzin behandelt. Rapamyzin reduzierte signifikant MH und Fibrose bei erhaltener Kapillarstruktur und Pumpfunktion. Dagegen entwickelten weibliche Mäuse eine dilatative MH mit Fibrose und Kapillarverlust vergleichbar der ERβ−/− DOCA-Weibchen. Da Rapamyzin zu einer Reduktion des ERβ führte, untersuchten wir mTOR signaling in ERβ−/− DOCA-Weibchen. WT-Weibchen behielten hohe konstitutive mTORC1 und mTORC2-Aktivitäten nach DOCA-Behandlung. Im Gegensatz zu Männchen führte Rapamyzin jedoch bei den Weibchen zu einer Hemmung beider mTORC-Aktivitäten, v.a mTORC2 um 60% bei ERβ−/−. Der ERβ-vermittelte kardiale Regulation ist mit geschlechtsspezifischem mTOR-Signaling verbunden. Erhalt von mTORC1 und mTORC2 ist essentiell beim adaptiven kardialen Remodelling und liefert die Rationale für geschlechtsspezifische Therapien bei MH. Bei prämenopausalen Frauen, die mit Rapamyzin in der Transplantation oder Onkologie behandelt werden, sollte die Herzfunktion sorgfältig gemonitort werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008). Deoxycorticosterone acetate-salt mice exhibit blood pressure-independent sexual dimorphism. Hypertension 51, 1177-1183
Karatas, A., Hegner, B., de Windt, L.J., Luft, F.C., Schubert, C., Gross, V., Akashi, Y.J., Gürgen, D., Kintscher, U., da Costa Goncalves, A.C., Regitz-Zagrosek, V., Dragun D.
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(2011). Estrogen receptor-beta signals left ventricular hypertrophy sex differences in normotensive deoxycorticosterone acetate-salt mice. Hypertension 57, 648-654
Gürgen, D., Hegner, B., Kusch, A., Catar, R., Chaykovska, L., Hoff, U., Gross, V., Slowinski, T., da Costa Goncalves, A.C., Kintscher, U.,Gustafsson, J.-A., Luft, F.C., Dragun D.
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(2011). Sex differences in physiological cardiac hypertrophy are associated with exercise-mediated changes in energy substrate availability. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 301(1):H115-22
Foryst-Ludwig A, Kreissl MC, Sprang C, Thalke B, Böhm C, Benz V, Gürgen D, Dragun D, Schubert C, Mai K, Stawowy P, Spranger J, Regitz-Zagrosek V, Unger T, Kintscher U
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(2013). Sex and sex hormone-dependent cardiovascular stress responses. Hypertension 61(2):270-7
Regitz-Zagrosek V, Dworatzek E, Kintscher U, Dragun D
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(2013). Sex-specific mTOR signaling determines sexual dimorphism in myocardial adaptation in normotensive DOCA-salt model. Hypertension 61, 730-736
Gürgen D., Kusch A., Klewitz R., Hoff U., Catar R., Hegner B., Kintscher U., Luft F.C., and Dragun D.
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(2014). Sex differences in exercise-induced physiological myocardial hypertrophy are modulated by oestrogen receptor beta. Cardiovasc Res. 102(3):418-28
Dworatzek E, Mahmoodzadeh S, Schubert C, Westphal C, Leber J, Kusch A, Kararigas G, Fliegner D, Moulin M, Ventura-Clapier R, Gustafsson JA, Davidson MM, Dragun D, Regitz-Zagrosek V
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(2015). 17ß-estradiol regulates mTORC2 sensitivity to rapamycin in adaptive cardiac remodeling. PLOSone 16;10(4):e0123385
Kusch A., Schmidt M., Gürgen D., Postpieszala D., Catar R., Hegner B., Davidson M.M., Mahmoodzadeh S., Dragun D
