Die Funktion von Junctional Adhesion Molecule-A (JAM-A) bei der Ausbildung der Zellpolarität und der Regulation der Mitose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das hier beschriebene Projekt befasst sich eingehend mit der Funktion des Zelladhäsionsmoleküls Junctional Adhesion Molecule (JAM)-A, insbesondere mit der signalübertragenden Funktion von JAM-A. Über diese Funktion war zu Anfang des Projektes nur sehr wenig bekannt. In unseren Arbeiten fanden wir, dass JAM-A in Epithelzellen durch das Polaritätsprotein aPKCξ phosphoryliert wird und dass diese Phosphorylierung eine kritische Funktion bei der Bildung von Zell-Zell-Kontakten und bei der Entwicklung der Barrierenfunktion von Epithelien besitzt. Wir fanden außerdem, dass JAM-A eine signalübertragende Funktion während der Mitose hat. Diese Funktion besteht in der Aktivierung der Rho-GTPase Cdc42, über die die planare Ausrichtung des mitotischen Spindelapparates gesteuert wird. Dieses letztere Ergebnis war besonders überraschend, da eine Rolle von JAM Adhäsionsmolekülen bei der Mitose nicht beschrieben und v.a. nicht vermutet worden war. Bis zum Zeitpunkt dieser Entdeckung gab es lediglich Hinweise auf eine Funktion der Cadherine bei der Ausbildung der Teilungsspindel. Die planare Ausrichtung der mitotischen Spindelapparates muss präzise reguliert sein, um ein mehrschichtiges Zellwachstum und somit die Bildung von Tumoren zu verhindern. Unsere Ergebnisse haben daher eine wichtige Bedeutung für das Verständnis der Tumorentstehung. In unseren weitergehenden Untersuchungen werden wir den Fokus auf die Funktion von JAM-A bei der Regulation des Aktinzytoskeletts legen, da wir aus den in diesem Projekt beschriebenen Untersuchungen und aus voneinander unabhängigen Ergebnissen eindeutige Hinweise auf eine wichtige Funktion von JAM-A bei der Regulation des Aktizytoskletts erhalten haben. Aus diesen Experiementen erwarten wir ähnlich neue und überraschende Ergebnissse wie wir sie aus den Untersuchungen zur Funktion von JAM-A bei der Ausrichtung des mitotischen Spindelapparates erhalten haben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2010). miR-145-dependent targeting of Junctional Adhesion Molecule A and modulation of fascin expression are associated with reduced breast cancer cell motility and invasiveness. Oncogene 29: 6569-6580
Götte M, Mohr C, Koo C-Y, Stock C, Vaske A-K, Viola M, Ibrahim SA, Peddibhotla S, Teng YH- F, Low J-Y, Ebnet K, Kiesel L and Yip GW
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(2012). aPKC phosphorylates JAM-A at Ser285 to promote cell contact maturation and tight junction formation. J. Cell Biol. 196: 623-639
Iden S, Misselwitz S, Peddibhotla SSD, Tuncay H, Rehder D, Gerke V, Robenek H, Suzuki A and Ebnet K
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(2013). Tetraspanin CD9 links JAM-A to αvβ3-integrin to mediate bFGF-specific angiogenic signaling. Mol.Biol.Cell 24: 933-944
Peddibhotla SSD, Brinkmann BF, Kummer D, Tuncay H, Nakayama M, Adams RH, Gerke V and Ebnet K
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"Cell Polarity 1: Biological role and basic mechanisms". Springer International Publishing AG Switzerland (2015). ISBN 978-3-319-14462-7
K. Ebnet, ed.
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"Cell Polarity 2: Role in development and disease". Springer International Publishing AG Switzerland (2015). ISBN 978-3-319-14465-8
K. Ebnet, ed.
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(2015). JAM-A regulates cortical dynein localization through Cdc42 to control planar spindle orientation during mitosis. Nat Commun. 2015 Aug 26;6:8128
Tuncay H, Brinkmann BF, Steinbacher T, Schürmann A, Gerke V, Iden S and Ebnet K
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(2016). Cell adhesion molecule control of planar spindle orientation. Cell. Mol. Life Sci. 73(6):1195-207
Tuncay H and Ebnet K
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(2016). Fat2 acts through the WAVE regulatory complex to drive collective cell migration during tissue rotation. J. Cell Biol. 212: 591-603
Squarr AJ, Brinkmann K, Chen B, Steinbacher T, Ebnet K, Rosen MK and Bogdan S
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(2016). MicroRNA-34/449 controls mitotic spindle orientation during mammalian cortex development. EMBO J. 35: 2386–2398
Fededa JP, Esk C, Mierzwa B, Stanyte R, Yuan S, Zheng H, Ebnet K, Yan W, Knoblich JA and Gerlich DW
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(2016). VE-cadherin interacts with cell polarity protein Pals1 to regulate vascular lumen formation. Mol.Biol.Cell 27: 2811-2821
Brinkmann BF, Steinbacher T, Hartmann C, Kummer D, Pajonczyk D, Mirzapourshafiyi F, Nakayama M, Weide T, Gerke V and Ebnet K
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(2017). Junctional adhesion molecules (JAMs): Cell adhesion receptors with pleiotropic functions in cell physiology and development. Physiol. Rev. 97: 1529-1554
Ebnet K
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(2018). Junctional Adhesion Molecule-A: Functional diversity through molecular promiscuity. Cell. Mol. Life Sci.75:1393–1409
Steinbacher T, Kummer D and Ebnet K
