Reduzierung hypotherm-ischämischer Gewebealterationen durch dopaminerge Stimulation in der Leberkonservierung
Final Report Abstract
Dopamin hat sich in früheren Versuchen als zellprotektives Agens enwiesen, welches sich während Hypothermie und Anoxie besonders auf endotheliale Zellen integritätserhaltend auswirken kann. Ziel des vorliegenden Versuchsplanes war es, die mögliche Bedeutung von Dopamin erstmalig im Rahmen der Leberkonservierung zu untersuchen. Ischämie-/reperfusionsassoziierte Gewebeschäden sind immer noch eines der Hauptprobleme in der Lebertransplantation und zeichnen verantwortlich für die, besonders bei langer Lagerungszeit, nicht seltene Organdysfunktion mit entzündlicher Aktivierung des Transplantats auf zellulärer und molekularer Ebene. Im Modell der isoliert perfundierten Rattenleber haben wir nachweisen können, dass der Zusatz von Dopamin zur Konservierungslösung zu einer signifikanten Verbesserung der postischämischen Erholung von nach Herzstillstand des Spenders entnommenen Lebern führt. Dabei wurden 3 verschiedene Dosierungen getestet (10, 50 und 100μM). Unter den aktuellen Versuchsbedingungen zeigten sich die maximalen protektiven Effekte auf Transaminasenfreisetzung, Galleproduktion, Energiestoffwechsel oder histologische Gewebeintegrität bei 50pM. Die Wirkung war nicht über eine Aktivierung des cAMP-Proteinkinase A Signalweges vermittelt, da dessen Blockierung keine nennenswerte Beeinträchtigung der Dopaminwirkung nach sich zog. Ähnliche Resultate fanden sich auch, wenn die Organkonservierung mit Hilfe einer hypothermen Maschinenperfusion durchgeführt wurde. Hier konnte Dopamin ebenfalls in einer optimalen Dosierung von 50μM die Organfunktion unter der Reperfusion verbessern. Neben den protektiven Effekten am Leberparenchym hatte der Zusatz von Dopamin auch eine attenuierende Wirkung auf die endotheliale Aktivierung. Ausgewählte Oberflächenantigene wie von Willebrand Faktor, lCAM-1 oderTLR-4 konnten durch Dopamin in ihrer postischämischen Aufregulierung auf mRNA-Ebene begrenzt werden. Der Zusatz von Dopamin zur Konservierungslösung stellt eine einfache Möglichkeit dar, die Qualität marginaler Organe nach der Explantation zu verbessern und sollte in weiteren Studien in vivo validiert werden.
Publications
- Dopamine as additive to cold preservation solution improves postischemic integrity of the liver. Transplant Int 2010, 23: 951-8
Koetting M, Stegemann J, Minor T
