Reconstitution of Bacterial Targets in Model Membranes for a Biosensor-based Functional Analysis and Screening of Antibiotics
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Wirkmechanismus vielfältiger Antibiotika basiert auf einer spezifischen Wechselwirkung mit der bakteriellen Zellmembran. Die Aufklärung der molekularen Mechanismen und damit verbunden die Identifizierung von Targets ist für eine rationale Wirkstoffforschung essentiell. In Ergänzung zu den klassischen mikrobiologischen Assays zur Wirkstoffaufklärung erweisen sich Modellmembran-Versuche als ein viel versprechender Ansatz, um die Antibiotikawirkung auf molekularer Ebene zu simulieren und aufzuklären. Das Ziel des TP3 war es, ausgehend von der erfolgreichen Simulierung der Lipid II-abhängigen Wirksamkeit des Lantibiotikums Nisin, neuartige Modellmembransysteme und analytische Techniken zu etablieren, und damit die molekularen Mechanismen der Wirkung verschiedener Peptidantibiotika zu untersuchen. In Ergänzung zu biosensorischen Bestimmungen von Bindungsaffinitäten an Membranen, und damit auch Targetidentifizierungen für Antibiotika, wurden weitere Aussagen durch Anwendung von Isothermaler Titrationskalorimetrie, Atomic Force Mikroskopie sowie CD-Spektroskopie gewonnen. Ein neuer Einblick in die Wirkmechanismen des Lantibiotikums Gallidermin sowie des Arzneistoffkandidaten Friulimicin resultierte ebenso wie weitere Erkenntnisse zur Aktivität verschiedener zyklischer Lipopeptide aus Pseudomonaden. Die Projektdaten stellen eindrucksvoll das Potential dieser biophysikalischen Ansätze in Möglichkeiten und Limitierungen für die Antibiotikaforschung unter Beweis.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2011). Model membrane studies for characterization of different antibiotic activities of lipopeptides from Pseudomonas. Biochim. Biophys. Acta. - Biomembranes, accepted
Reder-Christ, K., Schmidt, Y., Dörr, M., Sahl, H.G., Josten, M., Raaijmakers, J.M., Gross, H., and Bendas, G.
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(2008). Membrane lipids determine the antibiotic activity of the lantibiotic gallidermin. J. Membr. Biol. 226, 9-16
Christ, K., Al-Kaddah, S., Wiedemann, I., Rattay, B., Sahl, H.G., and Bendas, G.
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(2010) Analysis of membrane interactions of antibiotic peptides using ITC and biosensor measurements. Biophys. Chem. 152, 145-52
Al-Kaddah, S., Reder-Christ, K., Klocek, G., Wiedemann, I., Brunschweiger, M., and Bendas, G.
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(2011) Model membrane approaches to determine the role of calcium for the antimicrobial activity of friulimicin. Int. J. Antimicrob. Agents 37, 256-60
Reder-Christ, K., Falkenstein-Paul, H., Klocek, G., Al-Kaddah, S., Bakowsky, U., and Bendas, G.
