In vivo-Dynamik der Interaktion von zytotoxischen T-Zellen und Tumorzellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Regulatorische T-Zellen (Treg) sind in der Lage die Abstoßung von Tumoren durch zytotoxische T-Zellen (CTL) zu supprimieren. Es ist jedoch unklar welche immunologischen Mechanismen es Treg erlauben die T-Zell-Antwort zu beeinflussen. Diskutiert wird ein Effekt auf die initiale Aktivierung von T-Zellen (priming), die Migration von CTL ins Tumorgewebe (trafficking), Überleben und Proliferation der verschiedenen T-Zell-Populationen im Tumorstroma, sowie die Beeinflussung der Effektorfunktion. Im vorgestellten Projekt wurde der lokale Effekt von Treg auf die CTL-Effektorfunktion in Tumoren und Tumordrainierenden Lymphknoten untersucht. Es wurden hierzu durchflusszytometrische Analysen mit der intravitalen Darstellung von adoptiv transferierten T-Zellen per Multiphotonenmikroskopie (MPM) korreliert. Mäuse wurden subkutan mit Hämagglutinin (HA)-exprimierenden CT26-Tumorzellen (CT26HA) inokuliert und erhielten T-Zell-Rezeptor-transgene HA-reaktive Treg (HA-Treg) intravenös über die Schwanzvene appliziert. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden die Mäuse adoptiv mit HA-spezifischen CTL adoptiv (HA-CTL) transferiert. Phänotyp und Funktion der HA-CTL wurde zu verschiedenen Zeitpunkten nach Transfer in der An- und Abwesenheit von HA-Treg untersucht. Adoptiver Transfer von HA-CTL führte zur Abstoßung von CT26HA-, nicht jedoch von CT26-Tumoren. Transfer von HA-Treg unterdrückte die Abstoßung. HA-Treg waren in der Lage die Freisetzung lytischer Granula aus HA-CTL im Tumorgebiet zu supprimieren, jedoch nur falls HA-Treg ihr kognates Antigen in der Peripherie vorfanden und somit aktiviert wurden. Tumor escape-Phänomene sind verantwortlich dafür, dass sich maligne Erkrankungen der körpereigenen Immunabwehr entziehen können. Unsere Daten leisten einen Beitrag zum tieferen Verständnis der Regulation der Tumorabstoßung. Konkret wird hier erstmals in einem murinen Tumormodell gezeigt wie Treg in der Peripherie die Effektorfunktion zytotoxischer T-Zellen supprimieren. Diese Befunde wurden korreliert mit einem Imaging-Ansatz bei dem intrazelluläre Moleküle per MPM visualisiert werden. Durch den Antragsteller konnte ein System etabliert werden mit dem die Degranulation zytotoxischer Granula in Tumoren intravital visualisiert werden kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Intravital imaging of CD8+ T cell function in cancer. Clin Exp Metastasis. 2009;26(4):311-27
Mempel TR, Bauer CA
