Einfluss von Chaperonen und oxidativem Stress auf Mallorykörperentstehung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Proteinaggregate kommen bei Erkrankungen vor, die mit erhöhtem oxidativen Stress und Proteinfehlfaltung einhergehen. Eine solche Proteinfehlfaltung kann durch Reparatur mit Hilfe von Hitzeschockproteinen (Hsps) oder durch Degradation geschädigter Polypeptide verhindert werden. Mallory-Denk-Körper (MDKs) sind typische hepatische Aggregate und werden bei Menschen mit alkoholischer und nicht-alkoholischer Steatohepatitis oder bei Mäusen beobachtet, die für 2-5 Monate mit 3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-Dihydrocollidin (DDC) gefüttert wurden. In unserer Arbeit konnte gezeigt werden, dass MDK-Bildung im Mausmodell mit Hsp-Dysfunktion und erniedrigten Hsp-Spiegeln vergesellschaftet ist. Auch bei Menschen mit MDK-Bildung konnten erniedrigte Hsp-Spiegel nachgewiesen werden. Um die Bedeutung von Hsps bei MDK-Bildung direkt zu untersuchen, wurden neue transgene Mäuse hergestellt, die MDKs in gewebsspezifischer und induzierbarer Weise überexprimieren. Die Behandlung der Mäuse mit DDC/hochfettiger Diät zeigte, dass hochfettige Diät zur Entwicklung einer stärkeren Steatohepatitis und zu vermehrter Bildung großer MDKs führt. Desweiteren wurden signifikant höhere Keratin-Protein-Spiegel beobachtet, die durch Hemmung der Keratindegradation verursacht werden könnten. Um diese Beobachtungen zu bestätigen, wird zurzeit die MDK-Bildung in K8-überexprimierenden Mäusen untersucht, die mit hochfettiger/normaler Diät gefuttert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008) Mallory-Denk bodies: lessons from intermediate filament-containing hepatic inclusion bodies. Biochim Biophys Acta 1782:764-774
Strnad P, Zatloukal K, Stumptner C, Kulaksiz H, Denk H
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(2008) “Toxic memory" via chaperone modification is a potential mechanism for rapid Mallory-Denk body induction. Hepatology 48:931-942
Strnad P, Tao GZ, So P, Lau K, Schilling J, Wei Y, Liao J, Omary MB
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(2009) Towards unraveling the complexity of ‘simple’ epithelial keratins in human disease. J Clin Invest 119:1794–1805
Omary MB, Ku NO, Strnad P, Hanada S
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(2010) Intermediate filaments take the heat as stress proteins. Trends Cell Biol 20:79-91
Toivola DM, Strnad P, Habtezion A, Omary MB
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(2011) Cytoskeleton in non-alcoholic steatohepatitis-100 years old but still youthful. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 5:167-177
Molnar A, Haybaeck J, Lackner C, Strnad P
