Bedeutung der atypischen Proteinkinasen C für postnatales Wachstum und Hypertrophie des Herzens

• Applicants: Professorin Dr. Denise Hilfiker-Kleiner, since 11/2010; Professor Dr. Michael Leitges
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2009 to 2019
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 68871835

Das Syndrom Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten chronischen Erkrankungen in westlichen Industrieländern. Eine Myokardhypertrophie, die häufig Folge einer chronischen Druckbelastung oder eines abgelaufenen Myokardinfarktes ist, stellt einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz dar. Die Prognose einer chronischen Herzinsuffizienz ist selbst bei leitliniengerechter Behandlung ungünstig, so dass neue Therapiekonzepte dringend benötigt werden. Einen möglichen Ansatz könnte dabei die selektive Beeinflussung der intrazellulären Signaltransduktion darstellen, bei der nicht nur maladaptive Signalwege inhibiert, sondern adaptive Mechanismen gezielt aktiviert werden. Die atypischen Proteinkinasen C (aPKC) könnten hier von Bedeutung sein. Eigene Vorarbeiten legen nahe, dass aPKCs wichtige Inhibitoren der Phosphatidyl Inositol 3–kinase / Akt-Signaltransduktion im Herzen sind. Dieser ist ein zentraler adaptiver Signaltransduktionsweg, der den Phänotyp bei chronischer Druckbelastung wahrscheinlich günstig beeinflusst. Darüber hinaus konnte in nicht-kardialen Zellen gezeigt werden, dass aPKCs Signalwege aktivieren, die im Herzen eine maladaptive Hypertrophie vermitteln. Eine pharmakologische Hemmung der atypischen PKC-Isoformen könnte somit einen neuen therapeutischen Angriffspunkt darstellen, um die Progression einer kompensierten Myokardhypertrophie in die manifeste Herzinsuffizienz zu verhindern. In diesem Antrag soll daher die Funktion der aPKCs im Herzen charakterisiert werden. Es soll dabei insbesondere ihre Bedeutung für das postnatale Wachstum des Herzens, die physiologische Hypertrophie bei körperlicher Aktivität und die maladaptive Myokardhypertrophie bei Druckbelastung untersucht werden. Hierzu werden Mäuse mit einem genetischen knock out der beiden atypischen PKC Isoformen (PKCζ und PKCι/λ) sowie Tiere mit einem knock-out beider Isoformen durch Kreuzung der o.g. Mauslinien charakterisiert.

• DFG Programme: Research Grants
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Heiko Kilter, until 11/2010