Titin in Biomechanik, Signaltransduktion und Stoffwechsel- Funktionelle Analyse der N2B-Region im Vergleich der Geschlechter
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Titin ist das größte Protein im menschlichen Organismus. Es bestimmt die elastischen Eigenschaften des Sarkomers und damit die Füllung oder diastolische Funktion des Herzens. Wir konnten durch unterschiedliche genetische Tiermodelle zeigen, dass die herzspezifische N2B-Region, die PEVK Region sowie intensives alternatives Spleißen die elastischen Eigenschaften bestimmen. Die N2B defiziente Maus entwickelt bei verkleinertem Herzen eine diastolische Dysfunktion, eine Erkrankung mit besonders hoher Prävalenz in der weiblichen Bevölkerung. Wir finden im isolierten Herzen und an isolierten Myofibrillen geschlechtsspezifische Unterschiede im N2B-Knockout. Dies betrifft einerseits die Entwicklung des passiven Drucks in der Diastole als Parameter für die elastischen Eigenschaften der Ventrikelwand und die veränderte Ca2+ -Sensitivität der Myofibrillen. Auf molekularer Ebene ist der Phänotyp mit reduzierter Protein- Expression von FHL2 und verändertem Animosäurestoffwechsel assoziiert. Die mechanische Funktion der N2B Domäne wurde im Muskelfaserbündel untersucht. Die N2B Region hilft einerseits, bei zyklischer Kontraktion und Dehnung die Energiebilanz der Herzens zu verbessern und beeinflusst andererseits die Calcium-Sensitivität und damit die dehnungsabhängige Kraftentwicklung (Frank-Starling Mechanismus des Herzens). Zusammenfassend zeigt unser Tiermodell nicht nur, wie die N2B Region Mechanik und Energie-Bilanz des Herzens beeinflusst, sondern erstmals geschlechtsspezifische Unterschiede in der diastolischen Funktion. Entsprechend ist die N2B-KO-Maus ein geeignetes Modellsystem, um die molekularen Grundlagen von diastolischer Dysfunktion in vivo zu untersuchen und darauf basierend therapeutische Ansätze zu entwickeln.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Calcium sensitivity and the Frank-Starling mechanism of the heart are increased in titin N2B region-deficient mice. J Mol Cell Cardiol. 2010 Sep;49(3):449-58
Lee EJ, Peng J, Radke M, Gotthardt M, Granzier HL
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Mechanics on myocardium deficient in the N2B region of titin: the cardiac-unique spring element improves efficiency of the cardiac cycle. Biophys J. 2011 Sep21;101(6):1385-92
Nedrud J, Laheit S, Gotthardt M, Granzier H
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Calcium sensitivity and myofilament lattice structure in titin N2B KO mice. Biophys. 2013 Jul 1;535(1):76-83
Lee EJ, Nedrud J, Schemmel P, Gotthardt M, Irving TC, Granzier HL
