Phänotypische und funktionelle Charakterisierung protektiver und nicht-protektiver antigenspezifischer CD8-T-Zellpopulationen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zytotoxische CD8 T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von intrazellulären Infektionserregern und Tumoren. Die Arbeitsgruppe des Projektleiters hat eine neuartige orale Impfstrategie entwickelt, um mittels des Typ III- Sekretionssystems (T3SS) attenuierter, rekombinanter Salmonellen, Fremdproteine in das Zytosol von antigenpräsentierenden Zellen einzuschleusen (Translokation von heterologen Antigenen). Dadurch können effiziente CD8 T-Zellfrequenzen in immunisierten Mäusen induziert werden. Die T3SS-abhängige Produktion und Translokation der Fremdantigene kann promotergesteuert zu unterschiedlichen Phasen der Salmonellen-lmmunisierung moduliert werden. Die nur kurzfristige, wenige Stunden andauernde Antigenexpression führt zur Generierung von spezifischen CD8 T-Zellen, die interessanterweise nicht vor einer letalen Listerieninfektion schützen können. Diese wichtige Effektorfunktion wird dagegen von CD8 T-Zellen vermittelt, die nach Impfung mit einem Salmonella-Stamm induziert werden, welcher das relevante Antigen mehrere Tage exprimiert. Mittels der Multiparameter-Durchflusszytometrie unter Verwendung von Tetrameren wurden die protektiven und nicht-protektiven antigenspezifischen CD8-T-Zellpopulationen phänotypisch und funktionell charakterisiert. Dies umfasste die Bestimmung von Effektor-, Effektor-Memory- und zentralen Memory-CD8 T-Zellen in unterschiedlichen Organen sowie intrazelluläre Zytokinfärbungen, Proliferations- und Zytotoxizitätstests und schließlich Aviditätsmessungen. Während die erstgenannten Untersuchungen keine signifikanten Unterschiede bei den durch die sequentielle Translokation induzierten CD8 T-Zellen aufzeigen konnten, erbrachten die Aviditätsmessungen ein interessantes Ergebnis: im Gegensatz zu einer nur über wenige Stunden anhaltenden Translokation des Fremdantigens führt das über Tage anhaltende zytosolische Deponieren des Antigens zur Reifung von CD8 T-Zellen, die eine signifikant höhere Avidität aufweisen. Diese Erkenntnis verbessert das Verständnis für die Entwicklung rationaler Impfstrategien gegen intrazelluläre Krankheitserreger und Tumoren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2009. Superior protective immunity against murine listeriosis by combined vaccination with CpG DNA and recombinant Salmonella. Infect. Immun. 77: 5501-5508
Berchtold, C., K. Panthel, S. Jellbauer, B. Köhn, E. Roider, M. Partilla, J. Heesemann, S. Endres, C. Bourquin and H. Rüssmann
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2010. Alternative endogenous protein processing via an autophagy-dependent pathway compensates for Yersinia-mediated inhibition of endosomal MHC II antigen presentation. Infect Immun. 78: 5138-5150
Rüssmann, H., K. Panthel, B. Köhn, S. Jellbauer, S. E. Winter, S. Garbom, H. Wolf-Watz, S. Hoffmann, S. Grauling-Halama and G. Geginat
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2011. Invasion and destruction of a murine fibrosarcoma by Salmonella-induced effector CD8 T cells as a therapeutic intervention against cancer. Cancer Immunol. Immunother. 60: 371-380
Roider, E., S. Jellbauer, B. Köhn, C. Berchtold, M. Partilla, D. H. Busch, H. Rüssmann and K. Panthel
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2012. CD8 T-cell induction against vascular endothelial growth factor receptor 2 by Salmonella for vaccination purposes against a murine melanoma. PLoS ONE 7: e342214
Jellbauer. S., K. Panthel, J. H. Hetrodt and H. Rüssmann
