Control of stage differentiation of Trypanosoma brucei by the host environment: a large scale RNAi screen of the kinome and phosphoproteomic analysis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Übertragung und der Erfolg von Parasiten erfordert eine schnelle Anpassung an wechselnde Wirte und Vektoren und deren Organsysteme und die Abwehr der Wirtsimmunität. Hierfür sind die Wahrnehmung der Wirtsumgebung durch Signalsysteme und Immunsubversion entscheidend. Insbesondere unsere Kenntnis der Signalübertragung bei Protozoen ist sehr fragmentarisch. Das Projekt hat einerseits die Proteinkinase A (PKA) als Teil der Signalmechanismen bei Stadiendifferenzierung von Trypanosoma identifiziert und andererseits einen neuen Mechanismus aufgeklärt wie diese Parasiten die angeborene TNFα-vermittelte Immunität des Säugerwirtes unterlaufen. Die Ergebnisse beleuchten jenseits der Relevanz für die Wirt-Parasiten-Interaktion die Evolution von Signalsystemen. PKA, als hochkonservierte, cAMP-abhängige Proteinkinase bekannt, ist bei Trypanosomen umgenutzt, cAMP-unabhängig und durch das Differenzierungssignal Kälteschock induziert. Im Gegenzug konnten wir im Genom von Trypanosomen neue Effektoren für cAMP identifizieren, die in keinem anderen Organismus zu finden sind und einen neuen Signalweg für den Botenstoff cAMP postulieren. Die Aufklärung dieses Signalweges und seiner Funktionen, die Identifikation des mit PKA verknüpften Thermosensors und die strukturellen Vorraussetzungen für die Umnutzung der PKA sind spannende Anschlussfragen. Letztlich bergen die Unterschiede in der cAMP-Bindung der untersuchten Signalproteine Anwendungspotential in Hinblick auf Wirkstoffentwicklung zur Bekämpfung des Erregers der tropischen Schlafkrankheit und verwandter Krankheiten von Nutztieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2011). Reliable quantification of cell cycle-dependent mRNA abundance using fluorescence-activated cell sorting in Trypanosoma brucei. Mol Biochem Parasitol 175, 205-208
Bucerius, F., Kador, M., Boshart, M., and Janzen, C.J.
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(2012). Adenylate Cyclases of Trypanosoma brucei Inhibit the Innate Immune Response of the Host. Science 337, 463-466
Salmon, D., Vanwalleghem, G., Morias, Y., Denoeud, J., Krumbholz, C., Lhomme, F., Bachmaier, S., Kador, M., Gossmann, J., Dias, F.B.S., et al.
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(2012). Cytokinesis of Trypanosoma brucei bloodstream forms depends on expression of adenylyl cyclases of the ESAG4 or ESAG4-like subfamily. Mol Microbiol 84, 225-242
Salmon, D., Bachmaier, S., Krumbholz, C., Kador, M., Gossmann, J.A., Uzureau, P., Pays, E., and Boshart, M.
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(2013). Cyclic AMP Effectors in African Trypanosomes Revealed by Genome-Scale RNA Interference Library Screening for Resistance to the Phosphodiesterase Inhibitor CpdA. Antimicrob Agents Chemother 57, 4882-4893
Gould, M.K., Bachmaier, S., Ali, J.A.M., Alsford, S., Tagoe, D.N.A., Munday, J.C., Schnaufer, A.C., Horn, D., Boshart, M., and de Koning, H.P.
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(2013). Kinetoplastid AGC Kinases. In Protein Phosphorylation in Parasites: Novel Targets for Antiparasitic Intervention, C. Doerig, G. Spaeth, and M. Wiese, eds. (Weinheim: Wiley-Blackwell), pp. 99-122
Bachmaier, S., and Boshart, M.
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. (2015). Protein kinase A signaling during bidirectional axenic differentiation in Leishmania. Int J Parasitol 46, 75-82
Bachmaier, S., Witztum, R., Tsigankov, P., Koren, R., Boshart, M., and Zilberstein, D.
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(2016). Quantitative Proteomics Uncovers Novel Factors Involved in Developmental Differentiation of Trypanosoma brucei. PLoS Pathog 12, e1005439
Dejung, M., Subota, I., Bucerius, F., Dindar, G., Freiwald, A., Engstler, M., Boshart, M., Butter, F., and Janzen, C.J.
