Charakterisierung des AdTGF-beta1 - Lungenfibrosemodells als Modell der sekundären pulmonalen Hypertonie: Bedeutung pro- und anti-angiogenetischer Faktoren und Evaluation neuartiger Therapeutika.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Idiopathische Lungenfibrose ist eine chronische Vernarbung des Lungengewebes mit schlechter Prognose und mangelnden therapeutischen Möglichkeiten. Pulmonale Hypertonie, eine Erhöhung des Druckes in der Lungenstrombahn, tritt häufig auf bei Lungenfibrose und zeigt erhöhte Sterblichkeit an. Die Untersuchung der Entstehung dieses Druckanstieges in einem neuen Tiermodell der Lungenfibrose zeigte, dass eine Schädigung von Zellen, die die innerste Schicht der Gefässe bilden, wesentlich für die Entstehung des Lungenhochdrucks ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Expression eines Faktors, der Gefässwachstum fördert, im fibrotischen Gewebe herabgesetzt ist und dass diese Abnahme an der Ausbildung der Gefässveränderungen beteiligt ist. Weiterhin spielt Transformning Growth Factor-ß, der ein Schlüsselmolekül in der Entstehung der Lungenfibrose ist, wahrscheinlich direkt als auch indirekt über die Steuerung der Expression weiterer Faktoren eine bedeutenden Rolle für den pulmonalen Druckanstieg. Weitere Inhibition des Gefässwachstums in diesem Model resultierte nicht nur in einer Verschlechterung des Lungenhochdrucks, sondern überraschenderweise auch in einer Verstärkung der Vernarbung in der Lunge. Die Rolle von Therapien, die die Gefässbildung hemmen, sollte aus diesem Grund unter Einbeziehung des Gefässystems der Lunge nochmals überprüft werden. Weitere Untersuchungen zeigen darüberhinaus, dass auch verminderte TGF Signalgebung zu einen erhöhten Verwundbarkeit der Lungengefässe führen können, und machen verständlich, warum die Bildung und Aktivität dieses Wachstumsfaktor so engmaschig reguliert wird. Ein Molekül, dessen Bildung von TGF-ß reguliert wird, Gremlin, führt zu teilweise rückläufiger Lungenfibrose und Lungenhochdruck. Dies unterstreicht die Schlüsselstellung von TGF-ß für die Entstehung des Lungenhochdrucks bei Lungenfibrose. Insgesamt besteht wohl eine enge Beziehung zwischen der Wirkung von TGF-ß, herabgesetzter Gefässbildung und Gefässchädigung, die alle bei der Entstehung des Lungenhochdrucks bei Lungenfibrose eine bedeutende Rolle spielen. Das neue TGF-ß abhängige Tiermodell der kombinierten Lungenfibrose und pulmonalen Hypertonie bietet sich nun für therapeutische Interventionsstudien an. Weiterführende, mechanistische Studien zur Aufklärung der Pathogenese der Lugenfibrose, die auf diesem Modell basieren, sind angezeigt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Comparison between conventional and clinical assessment of experimental lung fibrosis. J Transl Med 2008;6:16
Ask K, Labiris RN, Farkas L, Moeller A, Froese AR, FarnecombeT, McClelland G, Inman MD, Gauldie J and Kolb M
- Targeting fibrosis in respiratory lung disease. Drug Disc Today: Therapeutic Strategies 2008; 5(2):97-100
Froese AR, Farkas L, Ask K, Gauldie J, Kolb MRJ
- ATP stimulates Ca2+-Waves and Gene Expression in cultured human pulmonary Fibroblasts. Int J Biochem Cell Biol 2009; 41(12): 2477-84
Janssen LJ, Farkas L, Rahman T, Kolb MRJ
- Circulating Fibrocytes Are an Indicator for Poor Prognosis in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179(7): 588-594
Moeller A, Gilpin SE, Ask K, Cox G, Cook DJ, Gauldie J, Margetts PJ, Farkas L, Dobranowski J, Boylan C, O'Byrne PM, Strieter RM, Kolb MRJ
- VEGF ameliorates pulmonary hypertension through inhibition of endothelial apoptosis in experimental lung fibrosis in rats. J Clin Invest 2009; 119(5): 1298-1311
Farkas L, Farkas D, Ask K, Möller A, Gauldie J, Margetts P, Inman M, Kolb M
