Charakterisierung der Mechanismen, durch die Gerinnungsproteasen differentiell die akzelerierte Atherosklerose infolge Hyperlipidämie oder Hyperglykämie regulieren.

• Antragsteller: Professor Dr. Berend Isermann
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 61478778

Das Risiko an den Folgen kardiovaskulärer Erkrankungen zu versterben, ist bei Patienten mit Diabe-tes mellitus zwei- bis vierfach erhöht. Die Mechanismen der akzelerierten Atherosklerose im Rahmen des Diabetes mellitus sind weitestgehend unklar. Somit fehlen auch spezifische therapeutische Ansät-ze für die akzelerierte Atherosklerose im Rahmen des Diabetes mellitus. Wir konnten kürzlich eine neue Funktion von Gerinnungsproteasen im Rahmen der Atherosklerose nachweisen. Eine vermehrte Gerinnungsaktivierung und Thrombinbildung begünstigt stabilere Plaques. Dieser protektive Effekt ist in hyperglykämischen, nicht aber in hyperlipidämischen, Mäusen aufgehoben. Dieses in vivo Modell der differentiellen Atherosklerose im Rahmen einer Hyperglykämie versus Hyperlipidämie ermöglicht es, neue mechanistische Erkenntnisse der akzelerierten Atherosklerose im Rahmen des Diabetes mellitus zu erlangen. In vorläufigen Arbeiten konnten wir bereits zeigen, dass Gerinnungsproteasen die ER-Stress Reaktion (Stress-Reaktion des endoplasmatischen Retikulum), die Expression des epigenetisch kontrollierten Redox-Enzyms p66Shc, die Bildung von Sauerstoffradikalen (ROS, reactive oxygen species) und die reverse Migration von Monozyten Glukose-abhängig regulieren. Basierend auf diesen Daten beabsichtigen wir im vorliegenden Antrag folgende Ziele zu untersuchen: Aim 1: Charakterisierung der mechanistischen Relevanz der ER-Stress Reaktion und des Redox-Enzyms p66Shc für die Modulation der Atherosklerose durch Gerinnungsproteasen in hyperli-pidämischen versus hyperglykämischen Mäusen;Aim 2: Charakterisierung des Mechanismus, durch den Gerinnungsproteasen die reverse Migration von Monozyten in hyperlipidämischen versus hyperglykämischen atherosklerotischen Mäusen reguliert; Aim 3: Charakterisierung der mechanistischen Relevanz spezifischer Gerinnungsproteasen für die Modulation der akzelerierten Atherosklerose. Von den Ergebnissen erwarten wir, dass sie neue mechanistische Einblicke in die akzelerierte Athero-sklerose im Rahmen eines Diabetes mellitus geben werden. Diese könnten die Grundlage für neue therapeutische Ansätze der Atherosklerose im Rahmen des Diabetes mellitus und somit auch ein Schritt zur individualisierten Therapie der Atherosklerose sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen