Charakterisierung der Mechanismen, durch die Gerinnungsproteasen differentiell die akzelerierte Atherosklerose infolge Hyperlipidämie oder Hyperglykämie regulieren.

• Antragsteller: Professor Dr. Berend Isermann
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 61478778

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Zusammenfassend konnten wir verschiedene relevante Zusammenhänge erstmals nachweisen: Wir konnten einen neuen Mechanismus, der zur atherosklerotischen Gefäßerkrankung spezifisch bei diabetischen Patienten beiträgt, nachweisen. Da die Gefäßerkrankung bei diabetischen Patienten nach wie vor eine große therapeutische Herausforderung ist, könnten diese Daten von translationaler Relevanz sein. Zudem konnten wir zeigen, dass der von uns nachgewiesene Mechanismus zum hyperglykämischen Gedächtnis der Makroangiopathie beim Diabetes mellitus beiträgt. Da Therapien des hyperglykämischen Gedächtnis beim Diabetes mellitus fehlen, sind diese Daten potentiell relevant. Wir konnten in einem direkten Vergleich zeigen, dass eine direkte Hemmung der Gerinnungsfaktoren Faktor Xa und Thrombin (Faktor IIa) mit einem unterschiedlichen anti-inflammatorischen Profil assoziiert sind. Wir konnten den zu Grunde liegenden Mechanismus nachweisen. So konnten wir zeigen, dass direkte Thrombin-Inhibitoren die Generierung der Gewebe-schützende Gerinnungsprotease aktiviertes Protein C vermindert. Dieser Effekt ist bei einer direkten Faktor Xa Inhibition weniger ausgeprägt. Da die neuen direkten Gerinnungshemmer zunehmend auch bei Patienten mit Atherosklerose, einer entzündlichen Erkrankung der Gefäßwand, klinische angewendet werden, sind diese Befunde möglicherweise hoch relevant. Wir konnten einen neuen anti-inflammatorischen Effekt im Rahmen der Ischämie-Reperfusionsschädigung nachweisen. Wir konnten erstmals zeigen, dass Gewebeschützende Gerinnungsprotease aktiviertes Protein C die Inflammasom-Aktivierung nach Ischämie-Reperfusionsschädigung inhibiert und damit die Folgen einer myokardialen Ischämie vermindert. Dieser Effekt konnte auch in der Niere nachgewiesen werden. Da die Ischämie-Reperfusionsschädigung nach wie vor eine große klinische Herausforderung darstellt, ist auch dieser Befund von Relevanz.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Omentin-1 and risk of myocardial infarction and stroke: Results from the EPIC-Potsdam cohort study. Atherosclerosis. 2016; 251: 415-21
  Menzel J, di Giuseppe R, Biemann R, Wittenbecher C, Aleksandrova K, Pischon T, Fritsche A, Schulze MB, Boeing H, Isermann B, Weikert C
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.06.003)
• Inverse association of the endogenous thrombin potential (ETP) with cardiovascular death: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study. International journal of cardiology. 2014; 176: 139-44
  Schneider JG, Isermann B, Kleber ME, Wang H, Boehm BO, Grammer TB, Prueller F, Nawroth PP, Maerz W
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2014.07.026)
• Clinical characterization and mutation spectrum of German patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2016; 253: 88-93
  Grenkowitz T, Kassner U, Wuhle-Demuth M, Salewsky B, Rosada A, Zemojtel T, Hopfenmuller W, Isermann B, Borucki K, Heigl F, Laufs U, Wagner S, Kleber ME, Binner P, Marz W, Steinhagen-Thiessen E, Demuth I
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.037)
• Plasma osteoprotegerin, its correlates, and risk of heart failure: a prospective cohort study. Eur J Epidemiol. 2016
  di Giuseppe R, Biemann R, Wirth J, Menzel J, Isermann B, Stangl GI, Fritsche A, Boeing H, Schulze MB, Weikert C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s10654-016-0172-4)
• Cytoprotective activated protein C averts Nlrp3 inflammasome induced ischemia reperfusion injury via mTORC1 inhibition. Blood. 2017
  Nazir S, Gadi I, Al-Dabet MM, Elwakiel A, Kohli S, Ghosh S, Manoharan J, Ranjan S, Bock F, Braun-Dullaeus RC, Esmon CT, Huber TB, Camerer E, Dockendorff C, Griffin JH, Isermann B, Shahzad K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2017-05-782102)
• Protective regulation of the ACE2/ACE gene expression by estrogen in human atrial tissue from elderly men. Exp Biol Med (Maywood). 2017; 242: 1412-23
  Bukowska A, Spiller L, Wolke C, Lendeckel U, Weinert S, Hoffmann J, Bornfleth P, Kutschka I, Gardemann A, Isermann B, Goette A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1177/1535370217718808)