Aromatische Azonia- und Diazoniapolycyclen als Sonden für die systematische Untersuchung der Wechselwirkungen organischer Liganden mit Quadruplex-DNA
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit dem langfristigen Ziel, potenzielle Telomeraseinhibitoren zu identifizieren, wurde der Einfluss der Struktur von unsubstituierten Liganden auf deren Assoziation mit Quadruplex-DNA anhand von unterschiedlich strukturierten polycyclischen Azoniahetarenen erörtert. Dazu wurden die Ligand-Quadruplex-Wechselwirkungen mit Quadruplex-Denaturierungsexperimenten ("FRET melting"), fluorimetrischen Titrationen, Ligandenverdrängungsexperimenten ("G4-FID"), kalorimetrischen Titrationen (ITC), Konkurrenzdialyse, CD-Spektroskopie und NMR-Spektroskopie untersucht. Grundsätzlich binden penta- und hexacyclische Azoniahetarene mit hoher Affinität an Quadruplex-DNA (Kb ≈ 106 M–1), selbst wenn sie keine zusätzlichen funktionellen Gruppen tragen. Der Bindungsmodus von drei Diazoniadibenzo[b,k]chrysenderivaten und von Tetraazoniapentapheno[6,7-h]pentaphen wurde ausführlicher untersucht. Alle experimentellen Daten weisen auf eine π-Stapelung der Diazoniadibenzochrysenderivate auf das endständige G-Quartett der Quadruplex als hauptsächlichen Bindungsmodus hin. Allerdings nehmen diese Liganden in Abhängigkeit von ihrer Elektronendichteverteilung unterschiedliche relative Ausrichtungen in der Bindungsstelle ein. Der Tetraazonialigand liegt nur teilweise mit seinem π-System auf dem terminalen Quartett auf, während der restliche Teil des Liganden aus der Bindungsstelle herausragt und dabei vermutlich weitere bindende Wechselwirkungen mit den Furchen eingeht. Hervorzuheben ist die Beobachtung, dass das Tetraazoniahetaren und das bekannte Tetrakis(1-methyl-4- pyridyl)-21H,23H-porphyrin (TMPyP4) annähernd die gleichen Bindungseigenschaften gegenüber Quadruplex-DNA haben; jedoch weist das Azoniaderivat eine deutlich höhere Selektivität zu Quadruplex-DNA gegenüber Duplex-DNA auf. Erste Untersuchungen zur biologischen Aktivität zeigen, dass Azoniahetarene als Telome– raseinhibitoren wirken und darüber hinaus vielversprechende Zelltoxizitäten aufweisen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Chem. Comm. 2009,1249–1251. Diazonia- and Tetraazoniapolycyclic Cations as Motif for Quadruplex-DNA Ligands
A. Granzhan, H. Ihmels, K. Jäger
