Prädiktoren für den Verlauf von Hirnveränderungen bei Schizophrenie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Anhand von Daten einer großen multizentrischen Studie zur Schizophrenie (MIND Clinical Imaging Consortium Study of Schizophrenia) konnte ich nach umfangreichen Qualitätskontrollen und Datenvorverarbeitungsschritten Zusammenhänge zwischen funktionell relevanten genetischen Polymorphismen und strukturellen sowie funktionellen Hirnveränderungen untersuchen. Darüberhinaus gelang es mir, neuronale Korrelate von der für die Schizophrenie typischen kognitiven Dysfunktion sowie der Negativsymptomatik darzustellen. Im Bereich der strukturellen Hirnveränderungen fokussierte ich auf zwei etablierte und erbliche Biomarker (sogenannte „intermediäre Phenotypen“) für die Schizophrenie – das magnetresonanztomografisch bestimmbare Hippokampusvolumen und die Dicke der Gehrinrinde. Funktionelle Magnetresonanztomografie wurde zur Messung der präfrontalen neuronalen Aktivität während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe eingesetzt. In einer ersten, bereits veröffentlichten Studie konnte ich einen Einfluss des für den Dopaminstoffwechsel relevanten Catecholaminmethyltrasnferase Val158Met Polymorphismus auf das Hippokampusvolumen nachweisen. Dieses Ergebnis steht in Übereinstimmung mit Befunden bei Patienten mit dem Velokardialen Faszialen Syndrom und lässt vermuten, dass das dopaminerge System auch eine wichtige Rolle bei der Hirnentwicklung spielt. In weiteren Studien, untersuchte ich Zusammenhänge zwischen Genvarianten die ebenfalls eine Rolle bei der Hirnentwicklung und Signalübertragung im Gehirn spielen (DISC1, GAD1) und der Dicke der Gehirnrinde. Diese wurde an 50 000 Datenpunkten für jede Gehirnhälfte rekonstruiert und statistisch modelliert. Es ergaben sich aussagekräftige Zusammenhänge zu bekannten genetischen Risikofaktoren für die Schizophrenie. Diese Zusammenhänge spiegelten sich auch in mit einer unabhängigen Methode - der funktionellen Magnetresonanztomografie - erhobenen Befunden wieder. Die kortikale Dicke war ebenfalls mit der kognitiven Leistungsfähigkeit assoziiert, wobei es jedoch deutliche Unterschiede zwischen Patienten und gesunden Kontrollen gab. Darüberhinaus konnte gezeigt werden, dass die für die Schizophrenie so typischen Negativsymptome mit der Aktivität der Nervenzellen im Striatum korreliert. Diese Hirnregion spielt eine bedeutende Rolle bei motivationalen Prozessen und Belohnung. Zusammenfassend weisen meine Arbeiten auf multiple Wechselwirkungen zwischen Symptomen, kognitiver Dysfunktion und strukturellen sowie funktionellen Hirnveränderungen hin. Die Hirnveränderungen wiederrum stehen in einem engen Zusammenhang mit genetischen Risikofaktoren, insbesondere mit Genen mit Funktionen in der Hirnentwicklung und Signalweitereitung zwischen Nervenzellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Global White Matter Abnormalities in Schizophrenia: A Multisite Diffusion Tensor Imaging Study. Schizophr Bull. 2009 Oct 29. (Epub ahead of print)
White T, Magnotta VA, Bockholt HJ, Williams S, Wallace S, Ehrlich S, Mueller BA, Ho BC, Jung RE, Clark VP, Lauriello J, Bustillo JR, Schulz SC, Gollub RL, Andreasen NC, Calhoun VD, Lim KO
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The COMT Val108/158Met Polymorphism and Medial Temporal Lobe Volumetry in Patients with Schizophrenia and Healthy Adults. Neuroimage. 2010 Nov 15;53(3):992-1000
Ehrlich S, Morrow, EM, Roffman JL, Wallace S, Naylor M, Bockholt HJ, Lundquist A, Yendiki A, Ho BC, White T, Manoach DS, Clark VP, Calhoun VD, Gollub RL, Holt DJ
