TRR 67: Funktionelle Biomaterialien zur Steuerung von Heilungsprozessen in Knochen- und Hautgewebe - vom Material zur Klinik
Chemie
Materialwissenschaft und Werkstofftechnik
Medizin
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die demographische Entwicklung in Deutschland und anderen Industrienationen bedingt eine deutliche Zunahme von Patienten mit Knochendefekten und chronischen Wunden bei gleichzeitig eingeschränkter Geweberegeneration. Dies stellt eine enorme klinische und sozioökonomische Herausforderung dar und erfordert die Entwicklung neuartiger funktioneller Biomaterialien zur Verbesserung der Knochen- und Hautregeneration in einer alternden, multimorbiden Bevölkerung. Dafür ist es besonders vielversprechend das in den letzten Jahren gewonnene Wissen über die Bedeutung der extrazellulären Matrix (EZM) für die Regeneration von Geweben in die Entwicklung von Biomaterialien einzubeziehen. Die Struktur und Zusammensetzung der EZM beeinflusst entscheidend zelluläre Differenzierungsprozesse und Funktionen und damit die Heilung von Geweben. Vor diesem Hintergrund verfolgte der Transregio 67 (TRR67) das Ziel, neuartige funktionelle Biomaterialien auf der Basis artifizieller extrazellulärer Matrizes (aEZM) zu entwickeln und zu untersuchen. Wesentliche funktionelle Komponenten dieser Materialien waren Glykosaminoglykan (GAG)-Derivate und Proteoglykan (PG)-Analoga in Kombination mit Strukturproteinen oder synthetischen Trägersubstanzen. Vision des Transregio 67 war, die gewonnenen Erkenntnisse über die Wechselwirkungen von GAG-Derivaten und PG-Biomimetika mit Mediatorproteinen, Matrixkomponenten und Zellen zu nutzen, um durch aEZM mit gezielt einstellbaren biologischen Eigenschaftsprofilen eine individuelle, an die Situation multimorbider Patienten angepasste Heilung von Knochen- und Hautgewebe zu erreichen. Von 2009 - 2021 wurden in drei aufeinander aufbauenden Förderperioden grundlegende Erkenntnisse zu GAG/Mediator Wechselwirkungen gewonnen. Es wurde nachgewiesen, dass aEZM-basierte Biomaterialien Heilungsprozesse in Knochen und Haut fördern; die zugrundeliegenden Mechanismen konnten bis auf die atomare Ebene charakterisiert werden. Schließlich wurde die Komplexität der Biomaterialien erhöht, um sie an die in mehreren Phasen verlaufenden Regenerationsvorgänge in Knochen und Haut anzupassen. Diese multifunktionalen Biomaterialien wurden in einem translationalen Ansatz auf ihre Wirksamkeit in relevanten präklinischen Modellen mit eingeschränkter Regeneration in Knochen und Haut evaluiert. Das Vorgehen bildete die Grundlage für die Entwicklung innovativer Therapiekonzepte zur Behandlung chronischer Wunden und mündete mit Ende der letzten Förderperiode in die Phase I einer klinischen Prüfung am Menschen. Der TRR67 war ein gemeinsames Projekt der Universität Leipzig und der Technischen Universität Dresden unter Beteiligung der Freien Universität Berlin. Als außeruniversitäre Forschungseinrichtungen waren das Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung Leipzig-Halle GmbH, das Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf, das Leibniz-Institut für Polymerforschung Dresden e.V., INNOVENT e. V. und als Industriepartner die Firma Mathys Orthopädie GmbH beteiligt. Er gliederte sich in vier Projektbereiche: Schwerpunkt im Projektbereich „Matrixengineering“ war die Erforschung neuer GAG- und PG-Derivate, aEZM, Trägersubstanzen und Beschichtungen in ihrer Wechselwirkung mit Schlüsselmediatoren der Knochen- und Hautregeneration. Im Projektbereich „Biologische Wirkprofile“ wurden die neuen Biomaterialien in für die Knochen- und Hautregeneration relevanten Zellkulturen, 3D-Kultursystemen und therapierelevanten präklinischen Tiermodellen funktionell charakterisiert. Im Projektereich „Transfer“ wurden unter Beteiligung industrieller Partner die Voraussetzungen für eine spätere klinische Erprobung der neuen Biomaterialien geschaffen. Der „zentrale Zuständigkeitsbereich“ umfasste Serviceprojekte, die Verwaltung und das Integrierte Graduiertenkolleg (IGK) zur strukturierten Promovierendenausbildung. Besonders hervorzuheben am TRR67 war sein von Anfang an interdisziplinärer Ansatz mit Beteiligung von Wissenschaftler:innen aus Materialwissenschaft, Bioinformatik, Biophysik, Biochemie, Glyko- und Medizinischer Chemie, Pharmazie, Zell- und Matrixbiologie, Immunologie und klinischer Medizin sowie die intensive Kooperationskultur, die auch über die Förderdauer des TRR67 hinaus fortbesteht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Apparatus and Methods for the Automated Synthesis of Oligosaccharides. US 7,160,517
Seeberger PH, Plante OJ
- Linkers for Synthesis of Oligosaccharides on Solid Supports. US 6,579,725
Seeberger PH, Andrade RB
- Growth promoting substrates for human dermal fibroblasts provided by artificial extracellular matrices composed of collagen I and sulfated glycosaminoglycans. Biomaterials. 2011, 32(34):8938-46
van der Smissen A, Hintze V, Scharnweber D, Moeller S, Schnabelrauch M, Majok A, Simon JC. Anderegg U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2011.08.025) - Stem cells and their use in skeletal tissue repair. Stem Cells and Regenerative Medicine: From molecular embryology to tissue engineering. 2011;103-124. ISBN:978-1-606761-859-1
Baumgartner L, Savkovic V, Trettner S, Martin C, zur Nieden NI
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/978-1-60761-860-7_7) - Sulfated glycosaminoglycan building blocks for the design of artificial extracellular matrices. Book chapter in: ACS Symposium Series. 2011; 1107, 315-28
Becher J, Möller S, Riemer T, Schiller J, Hintze V, Bierbaum S, Scharnweber D, Worch H, Schnabelrauch M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/bk-2012-1107.ch017) - Sclerostin antibody treatment improves bone mass, bone strength, and bone defect regernation in rats with type 2 diabetes mellitus. J Bone Miner Res. 2012 Oct 29
Hamann C, Rauner M, Höhna Y, Bernhardt R, Mettelsiefen J, Goettsch C, Günther KP, Stolina M, Han CY, Asuncion FJ, Ominsky MS, Hofbauer LC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/jbmr.1803) - The effect of the degree of sulfation of glycosaminoglycans on osteoclast function and signaling pathways. Biomaterials. 2012, 33:8418-29
Salbach J, Kliemt S, Rauner M, Rachner TD, Goettsch C, Kalkhof S, von Bergen M, Möller S, Schnabelrauch M, Hintze V, Scharnweber D, Hofbauer LC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2012.08.028) - Verfahren zum Abbau von Polysacchariden. 2012. EP000003592807B1 (A10)
Wyrwa R, Becher J, Schnabelrauch M
- Artificial extracellular matrices composed of collagen I and high-sulfated hyaluronan promote phenotypic and functional modulation of human pro-inflammatory M1 macrophages. Acta Biomater. 2013, 9(3):5621-9
Franz S, Allenstein F, Kajahn J, Forstreuter I, Hintze V, Möller S, Simon JC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.actbio.2012.11.016) - Artificial extracellular matrix composed of collagen I and high-sulfated hyaluronan interferes with TGFβ1 signaling and prevents TGFβ1 induced myofibroblast differentiation. Acta Biomater. 2013, 9(8):7775-86
van der Smissen A, Samsonov S, Hintze V, Scharnweber D, Moeller S, Schnabelrauch M, Pisabarro MT, Anderegg U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.actbio.2013.04.023) - Method and means for detecting the activity of osteoclasts. Deutsche Patentanmeldung; Offenlegung: DE10 209 013 957 A1; 2010.09.16. Europäische Patentanmeldung Nr. 0707908.9, 16. 01. 2013, Offenlegung: EP 2 406 626 B1
Lutter AH, Hempel U, Dieter P
- Sulfated alginate hydrogels for cell culture and therapy. WO 2014/072035 A1, 2013
Zenobi-Wong M, Palazzolo G, Mhanna R, Becher J, Möller S, Schnabelrauch M
- The promotion of osteoclastogenesis by sulfated hyaluronan through interference with osteoprotegerin and receptor activator of NF- κB ligand/osteoprotegerin complex formation. Biomaterials. 2013, 34:7653-7661
Salbach-Hirsch J, Kraemer J, Rauner M, Samsonov SA, Pisabarro MT, Moeller S, Schnabelrauch M, Scharnweber D, Hofbauer LC and Hintze V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2013.06.053) - The promotion of osteoclastogenesis by sulfated hyaluronan through interference with osteoprotegerin and receptor activator of NF-κB ligand/osteoprotegerin complex formation. Biomaterials. 2013, 34:7653-61
Salbach-Hirsch J, Kraemer J, Rauner M, Samsonov SA, Pisabarro MT, Moeller S, Schnabelrauch M, Scharnweber D, Hofbauer LC, Hintze V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2013.06.053) - Gelatin-based biomaterial engineering with anhydride-containing oligomeric cross-linkers. Biomacromolecules. 2014, 15,2104-18
Loth T, Hötzel R, Kascholke C, Anderegg U, Schulz-Siegmund M, Hacker MC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/bm500241y) - Increased bone remodelling around titanium implants coated with chondroitin sulfate in ovariectomized rats. Acta Biomater. 2014, 10: 2855-2865
Dudeck J, Rehberg S, Bernhardt R, Schneiders W, Zierau O, Manjubala I, Goebbels J, Vollmer G, Fratzl P, Scharnweber D, Rammelt S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.actbio.2014.01.034) - Sulfated glycosaminoglycans exploit the conformational plasticity of bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) and alter the interaction profile with its receptor. Biomacromolecules. 2014, 15(8):3083-3092
Hintze V, Samsonov SA, Anselmi M, Möller S, Becher J, Schnabelrauch M, Scharnweber D, Pisabarro MT
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/bm5006855) - Bioinspired Collagen/Glycosaminoglycan-based Cellular Microenvironments for Tuning Osteoclastogenesis. ACS Appl Mater Interfaces. 2015, 7(42):23787-23797
Rother S, Salbach-Hirsch J, Moeller S, Seemann T, Schnabelrauch M, Hofbauer LC, Hintze V, Scharnweber D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acsami.5b08419) - Characterization and chemical Modification of Glycosaminoglycans of the extracellular Matrix. In: "Sulfated Polysaccharides", Nova Science Publishers. 2015;3:73-104
Schiller J, Becher J, Möller S, Lemmnitzer K, Riemer T, Schnabelrauch M
- Highly adjustable biomaterial networks from three-armed biodegradable macromers. Acta Biomater. 2015, 26,82-96
Loth R, Loth T, Schwabe K, Bernhardt R, Schulz-Siegmund M, Hacker MC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.actbio.2015.08.008) - Regeneration of organs and appendages in zebrafish: A Window into underlying control mechanisms. Encyclopedia of Life Sciences. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd. 2015
Antos CL, Knopf F, Brand M
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1002/9780470015902.a0022101) - Structural and functional insights into sclerostin-glycosaminoglycan interactions in bone. Biomaterials. 2015, 67:335-45
Salbach-Hirsch J, Samsonov SA, Hintze V, Hofbauer C, Picke AK, Rauner M, Gehrcke JP, Moeller S, Schnabelrauch M, Scharnweber D, Pisabarro MT, Hofbauer LC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2015.07.021) - TGFβ functionalized starPEG-heparin hydrogels modulate human dermal fibroblast growth and differentiation. Acta Biomater. 2015, 25:56-75
Watarai A, Schirmer L, Thönes S, Freudenberg U, Werner C, Simon JC, Anderegg U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.actbio.2015.07.036) - Chemoenzymatic synthesis of nonasulfated tetrahyaluronan with a paramagnetic Tag for studying its complex with interleukin-10. Chemistry. 2016, 22(16):5563-74
Köhling S, Künze G, Lemmnitzer K, Bermudez M, Wolber G, Schiller J, Huster D, Rademann J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/chem.201504459) - Glycosaminoglycan-based biohybrid hydrogels: a sweet and smart choice for multifunctional biomaterials. Adv Mater. 2016; 28:8861-91
Freudenberg U, Liang Y, Kiick KL, Werner C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/adma.201601908) - Multifunctional Coating Improves Cell Adhesion on Titanium by using Cooperatively Acting Peptides. Angew Chem Int Ed Engl. 2016, 55(15):4826-30
Pagel M, Hassert R, John T, Braun K, Wießler M, Abel B, Beck-Sickinger AG
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201511781) - Sulfated hyaluronan improves bone regeneration of diabetic rats by binding sclerostin and enhancing osteoblast function. Biomaterials. 2016, 96:11-23
Picke AK, Salbach-Hirsch J, Hintze V, Rother S, Rauner M, Kascholke C, Möller S, Bernhardt R, Rammelt S, Pisabarro MT, Ruiz-Gómez G, Schnabelrauch M, Schulz-Siegmund M, Hacker MC, Scharnweber D, Hofbauer C, Hofbauer LC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2016.04.013) - Sulfated hyaluronan improves bone regeneration of diabetic rats by binding sclerostin and enhancing osteoblast function. Biomaterials. 2016, 96:11-23
Picke AK, Salbach-Hirsch J, Hintze V, Rother S, Rauner M, Kascholke C, Möller S, Bernhardt R, Rammelt S, Pisabarro MT, Ruiz-Gómez G, Schnabelrauch M, Schulz- Siegmund M, Hacker MC, Scharnweber D, Hofbauer C, Hofbauer LC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2016.04.013) - Dermal fibroblasts promote alternative macrophage activation improving impaired wound healing. J Invest Dermatol. 2017, 137(4):941-950
Ferrer RA, Saalbach A, Grünwedel M, Lohmann N, Forstreuter I, Saupe S, Wandel E, Simon JC, Franz S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jid.2016.11.035) - Glycosaminoglycan-based hydrogels capture chemokines and rescue wound healing deficiency. Sci Transl Med. 2017, 9(386)
Lohmann N, Schirmer L, Atallah P, Wandel E, Ferrer RA, Werner C, Simon JC, Franz S, Freudenberg U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aai9044) - Immune suppressive and bone inhibitory effects of prednisolone in growing and regenerating zebrafish tissues. J Bone Miner Res. 2017, 32, 2476-2488
Geurtzen K, Vernet A, Freidin A, Rauner M, Hofbauer LC, Schneider JE, Brand M, Knopf F
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/jbmr.3231) - Instructing Human Macrophage Polarization by Stiffness and Glycosaminoglycan Functionalization in 3D Collagen Networks. Adv Healthc Mater. 2017, 6: 1600967
Friedemann M, Kalbitzer L, Franz S, Moeller S, Schnabelrauch M, Simon JC, Pompe T, Franke K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/adhm.201600967) - Sulfated Hyaluronan Alters Endothelial Cell Activation in Vitro by Controlling the Biological Activity of the Angiogenic Factors Vascular Endothelial Growth Factor-A and Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-3. ACS Appl Mater Interfaces. 2017, 9(11):9539-9550
Rother S, Samsonov SA, Moeller S, Schnabelrauch M, Rademann J, Blaszkiewicz J, Köhling S, Waltenberger J, Pisabarro MT, Scharnweber D, Hintze V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acsami.7b01300) - Surface modification of copolymerized films from three-armed biodegradable macromers - an analytical platform for modified tissue engineering scaffolds. Acta Biomater. 2017, 51,148-160
Müller BM, Loth R, Hoffmeister PG, Zühl F, Kalbitzer L, Hacker MC, Schulz-Siegmund M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.actbio.2017.01.018) - Fibril growth kinetics link buffer conditions and topology of 3D collagen I networks. Acta Biomater. 2018, 67: 206-214
Kalbitzer L, Pompe T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.actbio.2017.11.051) - In situ-forming, cell-instructive hydrogels based on glycosaminoglycans with varied sulfation patterns. Biomaterials. 181, 2018, 227-239
Atallah P, Schirmer L, Tsurkan MV, Limasale YDP, Zimmermann R, Werner C, Freudenberg U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2018.07.056) - Syntheses of defined sulfated oligohyaluronans reveal structural effects, diversity and thermodynamics of GAG-protein binding. Chem Sci. 2018, 10(3):866-878
Köhling S, Blaszkiewicz J, Ruiz-Gómez G, Fernández-Bachiller MI, Lemmnitzer K, Panitz N, Beck-Sickinger AG, Schiller J, Pisabarro MT, Rademann J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/c8sc03649g) - Hyaluronan/collagen hydrogels containing sulfated hyaluronan improve wound healing by sustained release of heparin-binding EGF-like growth factor. Acta Biomater. 2019, 86:135-147
Thönes S, Rother S, Wippold T, Blaszkiewicz J, Balamurugan K, Moeller S, Ruiz-Gómez G, Schnabelrauch M, Scharnweber D, Saalbach A, Rademann J, Pisabarro MT, Hintze V, Anderegg U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.actbio.2019.01.029) - Transferrin receptor 2 controls bone mass and pathological bone formation via BMP and Wnt signaling. Nat Metab. 2019, 1:111-24
Rauner M, Baschant U, Roetto A, Pellegrino RM, Rother S, Salbach-Hirsch J, Weidner H, Hintze V, Campbell G, Petzold A, Lemaitre R, Henry I, Bellido T, Theurl I, Altamura S, Colucci S, Muckenthaler MU, Schett G, Komla-Ebri DSK, Bassett JHD, Williams GR, Platzbecker U, Hofbauer LC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s42255-018-0005-8) - Glycosaminoglycan-based hydrogels with programmable host reactions, Biomaterials. 228, 2020, 119557
Schirmer L, Chwalek K, Tsurkan MV, Freudenberg U, Werner C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2019.119557) - Multifunctional coatings combining bioactive peptides and affinity-based cytokine delivery for enhanced integration of degradable vascular grafts. Biomater Sci. 2020, 8(6):1734-1747
Clauder F, Zitzmann FD, Friebe S, Mayr SG, Robitzki AA, Beck-Sickinger AG
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/c9bm01801h) - Scavenging of Dickkopf-1 by macromer-based biomaterials covalently decorated with sulfated hyaluronan displays proosteogenic effects. Acta Biomater. 2020, 114,76-89
Gronbach M, Mitrach F, Lidzba V, Müller B, Möller S, Rother S, Salbach-Hirsch J, Hofbauer L C, Schnabelrauch M, Hintze V, Hacker M C, Schulz-Siegmund M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.actbio.2020.07.017) - The influence of different artificial extracellular matrix implant coatings on the regeneration of a critical size femur defect in rats. Mater Sci Eng C. 2020, 116:111157
Förster Y, Schulze S, Penk A, Neuber C, Möller S, Hintze V, Scharnweber D, Schnabelrauch M, Pietzsch J, Huster D, Rammelt S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.msec.2020.111157) - Chemokine-capturing wound contact layer rescues dermal healing. Adv Sci. 2021, 2100293
Schirmer L, Atallah P, Freudenberg U, Werner C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/advs.202100293) - Collagen/glycosaminoglycan-based matrices for controlling skin cell responses. Biol Chem. 2021
Anderegg U, Halfter N, Schnabelrauch M, Hintze V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1515/hsz-2021-0176) - Collagen/hyaluronan based hydrogels releasing sulfated hyaluronan improve dermal wound healing in diabetic mice via reducing inflammatory macrophage activity. Bioact Mat. 2021, 6:4342-4359
Hauck S, Zager P, Halfter N, Wandel E, Torregrossa M, Kakpenova A, Rother S, Ordieres M, Räthel S, Berg A, Möller S, Schnabelrauch M, Simon JC, Hintze V, Franz S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2021.04.026) - Immune responses to implants – a review of the mplications for the design of immunomodulatory biomaterials. Biomaterials. 2011, 32(28):6692-709
Franz S, Rammelt S, Scharnweber D, Simon JC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2011.05.078) - Injectable oligomer-cross-linked gelatine hydrogels via anhydride-amine-conjugation. J Mater Chem B. 2021, 9, 2295-2307
Nawaz HA, Schröck K, Schmid M, Krieghoff J, Maqsood I, Kascholke C, Kohn-Polster C, Schulz-Siegmund M, Hacker MC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/d0tb02861d) - Protease-triggered release of stabilized CXCL12 from coated 2 scaffolds in an ex vivo wound model. Pharmaceutics. 2021, 13, 1597
Spiller S, Wippold T, Bellmann-Sickert K, Franz S, Saalbach A, Anderegg U, Beck-Sickinger AG
(Siehe online unter https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13101597) - Microtissues from mesenchymal stem cells and siRNA-loaded cross-linked gelatin microparticles for bone regeneration. Materials Today. Bio 13, 2022, S. 100190
Hinkelmann, S., Springwald, A.H., Starke, A., Kalwa, H., Wölk, C., Hacker, M.C., Schulz-Siegmund, M.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2021.100190) - Overexpression of S100A9 in obesity impairs macrophage differentiation via TLR4-NFkB-signaling worsening inflammation and wound healing. Theranostics. 2022 12(4): 1659-1682
Franz S, Ertel A, Engel KM, Simon JC, Saalbach A
(Siehe online unter https://doi.org/10.7150/thno.67174)
