Die Rolle der IL-23/IL-23R-Achse beim duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse

• Antragstellerin: Professorin Dr. Magdalena Huber
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553711594

Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) ist das tödlichste solide Tumor mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von etwa 12 % und einer medianen Gesamtüberlebensrate von ungefähr einem Jahr. Die Standard-Chemotherapie umfasst Gemcitabin oder eine Fluoropyrimidin-Kombination, wobei die Überlebenswahrscheinlichkeit in den letzten Jahren durch Innovationen nur geringfügig verbessert wurde. Daher besteht ein Bedarf an einem besseren Verständnis der Biologie des PDAC und an der Umsetzung von Erkenntnissen aus der Grundlagenforschung in neue klinische Ansätze. Zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) sind aufgrund ihrer Gedächtnisbildung die effizientesten Effektoren sowohl bei der Eradikation von Tumoren als auch dem Schutz vor Rückfällen. Es ist jedoch bekannt, dass PDAC nur in geringem Ausmaß von denjenigen CTLs infiltriert wird, die einen dysfunktionalen (erschöpften) Phänotyp aufweisen. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass der von CTLs exprimierte IL-23R, über die Regulation der Expression des Chemokinrezeptors CXCR6 entscheidend an der Steuerung der CTL-Migration im PDAC-Gewebe beteiligt ist. In diesem Antrag wollen wir: (i) die IL-23R-abhängige Immunantwort bei PDAC charakterisieren, (ii) den Mechanismus der IL-23R-abhängigen Regulierung der CXCR6-Expression durch CTLs aufdecken und (iii) präklinische Therapiestrategien entwickeln, die auf der Steuerung des CTL-Trafficking durch IL-23R/IL-23-Achse basieren, unter Verwendung von orthtopen PDAC-Mausmodellen. Im Erfolgsfall werden unsere Daten in Zukunft zur Entwicklung neuer PDAC-Therapieschemata führen, einschließlich einer kombinierten Behandlung mit Anti-IL-23 und Anti-PD1-Antikörpern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen