Mitochondriale Heterogenität in Neuronen des CA1 und des granularen Gyrus dentatus im Hippocampus

• Antragstellerin: Almudena del Río Martín, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 553397020

Dieser Antrag zielt darauf ab, die mitochondriale Diversität und ihre Auswirkungen auf die Kopplung von mitochondrialer Bioenergetik und neuronaler Funktion zwischen verschiedenen Klassen von Hauptneuronen des Hippocampus aufzuklären, wobei der Schwerpunkt auf dem Gyrus dentatus (DG) und der CA1-Region liegt. Neuronen weisen aufgrund von Unterschieden in Größe, Feuerungsfrequenz, Myelinisierungsmustern oder Neurotransmittergebrauch eine große Heterogenität im Energiebedarf auf, was sich in ihrem Mitochondriengehalt, -morphologie und -funktionalität widerspiegelt. Veränderungen der mitochondrialen Masse und Morphologie erfolgen durch einen Prozess, der als mitochondriale Dynamik bekannt ist. Bei diesem Prozess fusionieren oder spalten sich die Organellen als Reaktion auf spezifische bioenergetische Bedürfnisse oder andere Anpassungen der mitochondrialen Funktion, wie z. B. die Kalzium (Ca2+)-Pufferung, die wichtige neuronale elektrophysiologische Parameter wie Neurotransmission und Erregbarkeit reguliert. Die genauen Zusammenhänge zwischen der Heterogenität der mitochondrialen Morphologie und der neuronalen Funktionalität sind jedoch nur unzureichend bekannt. In meiner Studie werde ich mich auf den Hippocampus konzentrieren, insbesondere auf CA1- und DG-exzitatorische Projektionsneuronen, von denen berichtet wurde, dass sie bemerkenswert unterschiedliche mitochondriale Morphologien aufweisen, z. B. beim Vergleich von dendritischen und axonalen Mitochondrien. Darüber hinaus weisen CA1- und DG-Neuronen auch unterschiedliche mRNA-Expressionsniveaus mitochondrialer Gene auf, darunter für wichtige Signalwege wie den mitochondrialen Calcium-Uniporter (MCU)-Komplex, einen Haupteintrittsweg für Ca2+ aus dem Zytoplasma in die mitochondriale Matrix, der die Bioenergetik, aber gleichzeitig auch den zytosolischen Ca2+-Spiegel reguliert. Dies deutet auf eine tiefgreifende Heterogenität der mitochondrialen Funktionen zwischen den beiden Neuronenklassen hin. In dieser Studie werde ich fortschrittliche bildgebende Verfahren mit zellulären und molekularen Techniken kombinieren, um die mitochondriale Morphologie und Dynamik sowie die zugrunde liegenden mitochondrialen Proteome und die daraus resultierenden bioenergetischen und Ca2+-Pufferkapazitäten zwischen CA1- und DG-Neuronen systematisch zu vergleichen. Mein Projekt wird Aufschluss darüber geben, wie sich die mitochondriale Diversität auf die neuronale Funktion auswirkt und wie eine unterschiedliche neuroenergetische Anfälligkeit bestimmte Neuronenklassen besonders anfällig für pathologiebedingten Stress machen kann.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle