Entdeckung chemischer und biologischer Werkzeuge zur Neuprogrammierung des Transkriptionsfaktors BCL6 durch Modalitäten der chemisch-induzierten Nähe

• Antragsteller: Professor Radoslaw Nowak, Ph.D.; Dr. Christian Steinebach
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 552374678

Mutationen im onkogenen Transkriptionsfaktor B-Zell-Lymphom 6 (BCL6), der ein Hauptregulator der B-Zell-Proliferation ist, führen häufig zur Bildung von B-Zell-Lymphomen. Trotz der anerkannten Schwierigkeit, Transkriptionsfaktoren mit arzneistoffartigen Molekülen anzugreifen, wurden BCL6-Inhibitoren, Induktoren der BCL6-Polymerisation und Degrader identifiziert. Diese Medikamente erfordern jedoch typischerweise erhebliche Konzentrationen, um in lebenden Organismen eine Wirkung zu erzielen. Um diese Einschränkungen zu überwinden, sind wirksamere Wirkstoffe erforderlich. Obwohl neue Ansätze zur Arzneimittelentwicklung, wie beispielsweise der gezielte Proteinabbau mit Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs), große Aussichten auf eine Verbesserung der Arzneimittelwirksamkeit bieten, bleibt BCL6 ein Ziel, bei dem weder Abbau noch Hemmung die Tumorentwicklung vollständig stoppen konnten. Kürzlich wurden mehrere Proof-of-Concept-Untersuchungen durchgeführt, um das Potenzial induzierter Nähe-Modalitäten in der medizinischen Chemie und chemischen Biologie zu untersuchen. Transkriptionelle/epigenetische chemische Induktoren der Nähe (TCIPs), die durch Modulation der Protein-Protein-Interaktionen (PPIs) zu einer Transkriptionsaktivierung führen, sind eine dieser neuartigen Plattformtechniken. Diese Methode wurde erfolgreich zur chemischen Aktivierung des Transkriptionsrepressorproteins BCL6 eingesetzt. Ein heterobifunktionales Molekül, TCIP1, wurde verwendet, um die Bromodomäne BRD4 der BET-Familie, die häufig in Super-Enhancer-Regionen vorkommt, direkt an BCL6 zu rekrutieren, was zur Transkriptionsaktivierung führte. Interessanterweise führte die Aktivierung von BCL6 im Vergleich zu Inhibitoren oder Degradern von BCL6 zu einer stärkeren Zelltoxizität. Ziel dieses Förderantrags ist es, weitere Forschung zu dieser faszinierenden neuen Modalität durchzuführen. Wir werden den genauen Wirkungsmechanismus heterobifunktionaler und monovalenter TCIPs untersuchen, da dieses Wissen die Verallgemeinerung dieses Beispiels auf andere Protein-Targets erleichtern wird. Unser Ziel ist es, neue Effektorproteine zu identifizieren, die das Interaktom von BCL6 auf therapeutisch bedeutsame Weise verändern können. Darüber hinaus werden wir durch lösungs- und festphasengestützte Chemie und Mehrkomponentenreaktionen neue Arzneistoffe erzeugen, welche sowohl heterobifunktionelle als auch monovalente TCIPs umfassen. Dieses hochmoderne Projekt wird experimentelle Ansätze für den Entwurf und die Verwendung von TCIP-Bibliotheken entwickeln, die anspruchsvolle Arzneistoffziele wie BCL6 modulieren können und darüber hinaus eine Blaupause für die Erweiterung auf neue Zielklassen liefern können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich, USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Eric Fischer; Professor Dr. Nathanael Gray; Georg Winter, Ph.D.
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Felix Meissner