Definition der Landschaft von nichtkodierenden Treibermutationen in 24 Krebsentitäten

• Antragsteller: Dr. Lino Möhrmann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 551924272

Hintergrund: Die Krebsgenomik hat sich bisher hauptsächlich auf die kodierenden 2% des Genoms konzentriert. Die restlichen 98%, der nichtkodierende Teil, spielen eine entscheidende Rolle bei der Genregulation. Mutationen in diesen Bereichen können die Entwicklung von Krebs erheblich beeinflussen, wie beispielsweise TERT-Promotor-Mutationen beim Melanom. Trotz ihrer Bedeutung fehlen systematische Einblicke in die Landschaft nichtkodierender Mutationen, insbesondere bei seltenen Krebsarten, die etwa 25% aller Krebsdiagnosen ausmachen. „Mutational signatures“, charakteristische Muster von DNA-Veränderungen, können zudem Einblicke in zugrundeliegenden Prozesse geben, die die Krebsentwicklung antreiben. Ziele: Dieses Projekt wird systematisch nichtkodierende Treiber in den Ganzgenom-Sequenzierungsdaten von 2.826 Krebspatienten im deutschen NCT/DKTK MASTER-Programm identifizieren und charakterisieren. Diese einzigartige Kohorte umfasst 24 Krebsarten, von denen etwa 75% seltene Krebsarten sind (Horak et al. Cancer Discovery 2021, Möhrmann et al. Nature Communications 2022), die nicht Teil bestehender Sequenzierkohorten wie PCAWG oder Genomics England sind. Meine Ziele sind 1) Die Landschaft der nichtkodierenden Treibermutationen in 24 Krebsarten zu definieren und 2) Mutationsmuster in 24 Krebsarten zu quantifizieren und sie mit klinischen Ergebnissen zu verknüpfen. Meine Hypothese ist, dass das nichtkodierende Genom, insbesondere bei seltenen Krebsarten, die keine Treiber im kodierenden Genom aufweisen, Treibermutationen beherbergt. Zusammen werden sie systematisch Treiber- und „Passenger“-Mutationen im nichtkodierenden Genom charakterisieren. Methoden: Mein Gastlabor an der Harvard Medical School hat innovative bioinformatische Ansätze zur Identifizierung von Treibermutationen im nichtkodierenden Genom entwickelt (Dietlein et al. Science 2022) und erweiterte Nukleotidkontexte mittels „mutational signatures“ quantifiziert (Dietlein et al. Nature Genetics 2020). Unter der Leitung von Dr. Dietlein werde ich eine bioinformatische Methode anwenden, welche Mutationen in nichtkodierenden Bereichen des Genoms erfasst (Ziel 1) und erweiterte Nukleotidkontexte mittels „mutational signatures“ mit klinischen Daten verknüpfen (Ziel 2). In beiden Zielen werde ich Multi-Omics-Daten (Transkriptom und Methylom) nutzen, um meine Befunde zu validieren. Erwartungen: Die Forschung wird den Fokus von kodierenden auf nichtkodierende Bereiche verlagern, und den Weg für neue genom-basierte Medikamentenziele und diagnostische Marker ebnen. Sie wird unser Verständnis der genomischen Landschaft, insbesondere von seltenen Krebsarten, erheblich erweitern. Sie wird auch eine wichtige Grundlage für klinische Folgestudien bieten, die darauf abzielen, genom-basierte Ziele für Medikamente zu identifizieren. Letztendlich wird das Projekt mir dabei helfen, ein eigenes unabhängiges Forschungslabor für translationale Krebsgenomik an einem deutschen Universitätsklinikum zu etablieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Felix Dietlein, Ph.D.