Entwicklung der 5′-kappenabhängigen Aktivierung der Translation durch Click-to-Release-Chemie und Hypoxie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Andrea Rentmeister
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 551836943

Eukaryotische mRNA ist jüngst zu einer wichtigen medizinischen Modalität geworden. Die Fähigkeit, zu kontrollieren, in welchen Zellen oder Geweben ektopische mRNA aktiviert wird, ist jedoch noch kaum entwickelt. Wir konnten photogeschützte 5′-Kappenanaloga zur Licht-induzierten Aktivierung der Translation ektopischer mRNA entwickeln. In diesem Antrag wollen wir den Ansatz der Kappen-abhängigen Aktivierung weiterentwickeln und die Translation durch Zugabe eines kleinen Moleküls oder durch Hypoxie auslösen, die im Zusammenhang mit Tumoren und andere Krankheiten vorliegt. Wir werden 5′-Kappenanaloga synthetisieren, die mit einer nitroaromatischen/Azobenzol-Gruppe (RED-Cap), einem gespannten Alken (TCO-Cap) oder einer/m Boronsäure/-ester (BOR-Cap) modifiziert sind. Die Modifikationen sollen die Bindung an den eukaryotischen Translationsinitiationsfaktor 4E (eIF4E) blockieren und die Freisetzung der nativen 5′-Kappenstruktur durch Reduktasen, Click-to-Release-Chemie bzw. H2O2 ermöglichen. Wir werden den Einbau der 5′-Kappen in Reporter-mRNAs testen und untersuchen, wie sich die Abwesenheit und Anwesenheit dieser Stimuli auf die Translation auswirken. Schließlich werden wir Säugetierzelllinien mit diesen mRNAs transfizieren und die Aktivierung der Translation als Reaktion auf Hypoxie oder Click-Reagenzien mittels geeigneter Reporter- und Zelltod-Proteine untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen