Western-style Diät induzierte zelluläre Plastizität im frühzeitig entstehenden kolorektalen Karzinom

• Antragsteller: Dr. Mark Schmitt
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 550879831

Das kolorektale Karzinom (CRC) wird traditionell mit einem höheren Alter in Verbindung gebracht. Jüngste epidemiologische Daten deuten jedoch auf einen alarmierenden Anstieg der CRC-Diagnosen in der jüngeren Bevölkerung hin. Diese früh auftretenden "early-onset" CRC (EO-CRC) unterscheiden sich in ihren histologischen und molekularen Merkmalen deutlich von "late-onset" CRC älterer Menschen (LO-CRC) und zeichnen sich häufig durch ein aggressiveres klinisches Verhalten aus, was darauf hindeutet, dass es sich bei EO-CRC und LO-CRC um grundsätzlich unterschiedliche Tumorentitäten handelt. Obwohl der Beitrag von Umweltfaktoren zur Zunahme von EO-CRC erwiesen ist, sind die Ursachen für die tiefgreifenden molekularen und klinisch-pathologischen Unterschiede zwischen EO-CRC und LO-CRC kaum bekannt. Zahlreiche Studien zeigen, dass ein "westlicher" Lebensstil, insbesondere eine "Western-Style" Diät (WSD), wesentlich zum Anstieg der EO-CRC beiträgt. Wir behaupten, dass WSD darüber hinaus auch die phänotypischen Unterschiede zwischen EO-CRC und LO-CRC verursacht. Genauer gesagt stellen wir die Hypothese auf, dass WSD bereits zu Beginn der Tumorgenese die Weichen für eine abweichende Tumorentwicklung stellt: durch die Veränderung des Zelltyps, von dem der Tumor abstammt. Es wird angenommen, dass der Ursprung von Darmkrebs in gewebeeigenen Stammzellen liegt, die unter physiologischen Bedingungen durch Lgr5 exprimierende Zellen (Lgr5+ISCs) repräsentiert werden. Überraschenderweise unterdrückt der Konsum von WSD die Proliferation und das tumorigene Potenzial genau dieser Lgr5+ISCs während er zeitgleich eine Reprogrammierung differenzierter Darmepithelzellen zu stammzell-ähnlichen Zellen auslöst. Hierdurch verlagert sich das Ziel der krebsauslösenden Mutationen von Lgr5+ISCs auf diese alternativen Darmstammzelltypen (aISCs), welche schlechter in der Lage sind, geschädigte DANN zu reparieren und eine geringere Empfindlichkeit gegenüber DANN-Schäden vermittelter Apoptose aufweisen. Dies wiederum kann potentiell nicht nur das Darmkrebsrisiko erhöhen und die Tumorentstehung beschleunigen, sondern auch die Entwicklung verschiedener CRC-Subtypen mit spezifischen Tumoreigenschaften begünstigen. Um dies zu untersuchen, werden wir im vorgeschlagenen Projekt zunächst mittels präklinischer CRC-Mausmodelle ermitteln, welche spezifischen molekularen und immunologischen Veränderungen der Konsum von WSD in Darmtumoren verursacht. Durch den Vergleich der im murinen Modell gewonnenen Daten mit Patientendaten, werden wir dann analysieren, ob spezifische, durch WSD bedingten Unterschiede der Tumore, den Unterschieden von EO-CRC und LO-CRC entsprechen. Zudem werden wir in präklinischen CRC-Mausmodellen untersuchen, wie das Ansprechen von Darmtumoren auf Chemo- sowie Immuntherapie durch den Konsum von WSD beeinflusst wird, sowie die Eignung spezifischer, durch WSD verursachter Tumorveränderungen als prognostische Faktoren hinsichtlich Patientenprognose und Therapieantwort überprüfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen