Die Identifizierung der transkriptionalen Schaltkreise, welche Entstehung und Überleben von Kachexie steuern, auf der Ebene einzelner Zellkerne in beiden Geschlechtern von Menschen und Mäusen.

• Antragstellerin: Dr. Lea Geßler
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 550408047

Ein Drittel aller krebsbedingten Todesfälle ist auf Kachexie zurückzuführen, ein metabolisches Syndrom, begleitet vom Verlust an Muskelmasse als das wichtigste klinische Merkmal und ein wichtiger Prädiktor für einen negativen Ausgang der Krankheit. Bisher ist wenig über Kachexie bekannt und es gibt es keine Behandlungsoption. Das Labor von Marco Sandri zeigte, dass das Verhindern von Muskelschwund die Lebenserwartung von Tieren mit Tumorerkrankungen verlängert. Sie begonnen die Komplexität der Tumorkachexie durch den Vergleich von Muskelbiopsien von Patienten und Gesunden zu untersuchen. Die Kombination der Maus und Mensch Daten führte zu spannenden Ergebnissen, die mich inspirieren die transkriptionsgesteuerten Gennetzwerke auf der Ebene einzelner Zellkerne zu definieren, die Beginn und Überleben der Kachexie kontrollieren. Ich werde Kachexie-Mäuse verwenden, denen Darm- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinien implantiert wurden und deren Transkriptions- und Chromatinsignaturen der verschiedenen Zelltypen in den Muskeln von präkachektischen und kachektischen Mäusen auf Ebene einzelner Zellkerne mittels RNA-seq und ATAC-seq bestimmen. Eine bioinformatische Analyse der Promotorregionen der unterschiedlich exprimierten Gene wird die Transkriptionsfaktoren (TF) identifizieren. Die Zell- und Zytokinrezeptor-Landschaften im Muskelgewebe werden über modulierte Transkription in den Myonuklei reguliert. Die TF, die für die Induktion spezifischer Atrophie- und Kachexie-bezogener Gene erforderlich sind, sind noch unbekannt. Zweitens werde ich die Top-Hits der TF, die ich vorher identifizierte, in Muskelgewebe von tumortragenden Mäusen genetisch so modulieren, dass diese während des Tumorwachstums in Myonuklei aktiviert oder integriert werden. Durch eine Kombination aus räumlichen Transkriptom- und snRNA/ATAC-Multiom-Techniken werde ich den Beitrag der TF zur pro-kachexischen Gensignatur und zur zellulären Landschaft aufschlüsseln. Außerdem werde ich die Auswirkungen einer systemischen Hemmung der TF auf verschiedene Muskelparameter, dem Tumorwachstum und Überleben der Tiere beobachten. Kachexische Mäuse sind nützlich für die Untersuchung der Pathogenetik und für Interventionsstudien, aber sie bilden Krebspatienten unzureichend ab. Daher werde ich drittens snRNA/ATAC-seq-Multiomanalysen von Kernen aus Muskelbiopsien von Bauchspeicheldrüsen- und Dickdarmkrebspatienten vor und während der Kachexie durchführen und sie mit Kontrollpatienten vergleichen. Schnitte aus denselben Biopsien werden für die räumliche Transkriptomik verwendet. Die Zell- und Zytokinrezeptor-Landschaften und die Transkriptionssignaturen der verschiedenen Zelltypen werden mit den kachexischen Mäusen verglichen, um Veränderungen zwischen Mensch und Maus zu ermitteln. Die Identifizierung dieser Schalter wird für die Entwicklung eines RNA-basierten therapeutischen Ansatzes zum Erhalt der Muskelmasse und zur Verhinderung von Kachexie bei Patienten von grundlegender Bedeutung sein.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Italien
• Gastgeber: Professor Marco Sandri, Ph.D.