Funktionelle Kartierung von Ras-induzierten Immun-Signalwegen beim Darmkrebs

• Antragsteller: Professor Dr. Roland Rad
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 550207022

RAS Gene sind die am häufigsten mutierten Onkogene bei menschlichen Krebserkrankungen. Durch genomweites in vivo Screening und Genom-Profiling von KRAS-induzierten Darmtumoren, konnten wir häufige Gendosis-Erhöhung des mutierten Kras-Allels beim Menschen und in Mausmodellen beobachten. Allelische Imbalancen am KRAS Lokus traten typischerweise während des Übergangs vom Adenom zum Karzinom auf, was auf eine Rolle der onkogenen Dosisamplifikation während der frühen Progression hindeutet. Insbesondere haben wir festgestellt, dass die KrasMUT Gendosis-Amplifikation starke Immunsignalprogramme auslöst, einschließlich der Induktion spezifischer Gruppen von Chemokinen, Zytokinen und Wachstumsfaktoren. Wir schlagen deshalb hier vor, die molekularen Grundlagen und biologischen Effekte von Ras-Dosis-abhängigen Immun-Signalprogrammen (RISP) funktionell zu charakterisieren. Zunächst werden wir die Qualität (Art des allelischen Ungleichgewichts, onkogene Dosierung), die zeitliche Dynamik (stadienspezifische Effekte) und die zellulären Effekte (Immunsignale) der KrasMUT Dosis-Variation anhand von neuartigen organoid-basierten Tumorevolutionsmodellen untersuchen (Projektteil 1). Anschließend werden RISP-Effekte, wie Immunzellinfiltration und Aktivierung, Umbau der extrazellulären Matrix sowie Invasion und Metastasierung in vivo charakterisiert (Projektteil 2). Mithilfe verschiedener genetischer Screening-Ansätzen werden wir dann die molekularen Akteure, durch die KrasMUT verschiedene Immun-Signalprogramme aktiviert, systematisch aufdecken und mechanistisch untersuchen (Projektteil 3). Die vorgeschlagenen Arbeiten werden umfassende neue Einblicke in die Evolution und Immunbiologie von RAS-induzierten Darmkrebserkrankungen geben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen