Rolle von Peroxidase-Defizienzen und Aufklärung weiterer Krankheitsgene bei seltenen Psoriasis-Subtypen, die Haut und Skelett betreffen

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Ulrike Hüffmeier; Privatdozentin Dr. Ulrike Steffen
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549931867

Psoriasis ist eine häufige entzündliche Hauterkrankung. Das Psoriasis-Spektrum umfasst neben den häufigen Formen Psoriasis vulgaris (PsV) und Psoriasis-Arthritis (PsA) mehrere seltene eher mono- bzw. oligogene Subtypen. In diesem Projekt konzentrieren wir uns auf genetische Varianten in Genen, die für Peroxidasen (Myeloperoxidase; MPO und Prostaglandin-Endoperoxid-Synthetase 1; PTGS1) kodieren, die mit generalisierter pustulöser Psoriasis (GPP) und dem Syndrom der Synovitis Akne-Pustulose-Hyperostose-Osteitis assoziiert sind (SAPHO). MPO kodiert für Myeloperoxidase, die in Neutrophilen und in geringerem Maße auch in anderen myeloischen Zellen exprimiert wird und an der Abwehr von Krankheitserregern beteiligt ist. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass eine Mpo-Defizienz die Krankheit in einem murinen PsA-Modell verschlimmert, was mit einer erhöhten Expression von IL-36-Familienmitgliedern, insbesondere in entzündeter Haut, einhergeht. GPP-Patienten mit MPO-Varianten tragen häufiger zusätzliche Varianten in IL36RN, das den IL-36-Rezeptorantagonisten kodiert, als zufällig zu erwarten wäre. Eine MPO-Defizienz korreliert mit einer erhöhten Aktivität von Serinproteasen, die wiederum die Aktivität von Mitgliedern der IL-36-Familie erhöhen. In WES-Studien haben wir mehrere PTGS1-Varianten bei Patienten mit SAPHO-Syndrom oder anderen seltenen Psoriasis-Subtypen als neue genetische Faktoren identifiziert. In Transfektionsstudien mit rekombinantem PTGS1 haben wir festgestellt, dass die Varianten zu einem Mangel an seinem Produkt COX-1 führen. COX-1 ist an der Prostaglandinsynthese beteiligt, und wir gehen davon aus, dass ein COX-1-Mangel die Auflösung von Entzündungen negativ beeinflusst. In diesem Projekt wollen wir die Rolle genetischer Varianten in MPO und PTGS1 bei Haut- und Gelenkentzündungen anhand von PsA-Mausmodellen , einschließlich therapeutischer Ansätze mit blockierenden Antikörpern, humanen monozytischen Zellen des peripheren Blutes (PBMCs), Hautbiopsien und Ex-vivo-Zellkulturen entschlüsseln. Darüber hinaus werden wir genotypisierte Patientenkohorten vergrößern, systematische Genotyp-Phänotyp-Analysen bei seltenen Psoriasis-Subtypen durchführen und Genome sequenzieren, um zusätzliche Krankheitsgene zu finden. Wir hoffen, mit den Ergebnissen molekulare Mechanismen seltener Psoriasis-Subtypen und gemeinsame Signalwege aufzudecken, die auch dazu beitragen könnten, die Therapie häufigerer Psoriasis-Formen zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen