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Projekt
Rolle der Metabolom-induzierten Ferroptose nach solider Organtransplantation und deren Bedeutung für das Transplantatüberleben
Antragstellerinnen / Antragsteller
Privatdozent Dr. Dennis Eurich; Professorin Katja Kotsch, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549821077
Bei der Ferroptose handelt es sich um eine Form des programmierten Zelltodes, die sich von apoptotischen Vorgängen unterscheidet und durch eine eisenabhängige Lipidperoxidation eingeleitet wird. In zahlreichen Studien wurde nachgewiesen, dass Ferroptose mit vielen pathophysiologischen Prozessen assoziiert ist; dazu zählt unter anderem der Ischämie-Reperfusionsschaden (IRS). Während mittlerweile verschiedene Signalwege für die Modulation der Ferroptose im renalen IRS beschrieben worden sind, existieren bislang keine Daten, die den Einfluss von Ferroptose auf Gewebeschädigungen bei der Transplantation solider Organe beschreiben. Entzündliche Prozesse sind im Rahmen einer Transplantation eng mit IRS verknüpft und beeinflussen die Allo-spezifische Immunantwort sowohl auf Spender- („Passenger Leukocytes“) wie auf der Empfängerseite. Da Ferroptose eng mit den metabolischen Veränderungen verbunden ist, die in Folge der inflammatorischen Schädigung eines IRS sowie der Alloimmunantwort nach Transplantation entstehen, ist es zwingend erforderlich, die Konsequenzen für das Mikromilieu im Transplantat sowie den Einfluss auf unterschiedliche Leukozytenpopulationen hinsichtlich ihrer Suszeptibilität zur Ferroptose zu verstehen. Letzteres erscheint umso bedeutender vor dem Hintergrund des Einsatzes innovativer, zellbasierter Therapien, z.B. mittels regulatorischer T-Zellen (Treg), die sich bereits zur Unterdrückung einer Transplantatabstoßung in der klinischen Erprobung befinden. Ein tieferes Verständnis der Auswirkungen ferroptotischer Prozesse auf Persistenz und Funktion von therapeutischen Tregs ist daher entscheidend für das Erzielen einer besseren Langzeit-Transplantatfunktion bzw. für die Induktion einer immunologischen Toleranz des Transplantatempfängers. Unter Verwendung modernster Analysemethoden wie der RNA-Sequenzierung, intravitaler Mikroskopie und Durchflusszytometrie metabolischer Proteine soll im vorliegenden Antrag der Einfluss von Ferroptose in einem murinen Nierentransplantationsmodell unter Berücksichtigung transplantationsrelevanter Risikofaktoren (Spenderalter, IRS) sowie in klinischen Proben von Transplantatempfängern untersucht werden. Es soll adressiert werden, inwieweit durch pharmakologische Blockade von Ferroptose im Organspender bzw. -empfänger das Transplantationsergebnis verbessert werden kann. Aufgrund der Verwendung eines murines Perfusionsmodell zur extrakorporalen Organkonditionierung besitzen unsere Ergebnisse ein hohes translationales Potenzial. Zusammengefasst betrachtet erlauben unsere Untersuchungen ein tieferes Verständnis der Ferroptose im Kontext der soliden Organtransplantation und wie mittels therapeutischer Interventionen transplantatschädigende Prozesse limitiert werden können.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
