Histon-3-zentrierte Chromatindynamiken im IDH-mutierten Gliom als diagnostischer Biomarker und Vermittler der malignen Transition

• Antragstellerin: Dr. Katharina Weber
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549754856

Isocitratdehydrogenase (IDH)-mutierte Gliome stellen einen Subtyp primärer, nicht kurativ behandelbarer Hirntumoren dar, die Patienten im frühen bis mittleren Erwachsenenalter betreffen. Die Behandlungsschemata variieren je nach biologischer Aggressivität der Tumoren. IDH-mutierte Gliome werden in bis zu drei Malignitätsgrade eingeteilt, die bei Wiederauftreten der Tumoren häufig ansteigen und eine maligne Transition anzeigen. Der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns ist von entscheidender Bedeutung, um das Wachstum insbesondere der Tumoren mit Propensität zur malignen Transition einzudämmen, aber gleichzeitig die Patienten vor neurotoxischen Nebenwirkungen einer aggressiven Radiochemotherapie zu bewahren. Zuverlässige, die maligne Transition aufzeigende Biomarker fehlen weitgehend. Als elementarem Baustein des Chromatins erfolgen am Histon 3 zahlreiche posttranslationale Modifikationen (PTMs), welche die Genexpression regulieren. Die Subtypen des mutierten IDH-Glioms unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Histon-3-Modifikationsmuster, wobei Oligodendrogliome und zum Teil Astrozytome einen nukleären Mangel an Trimethylierung des Lysins 27 des Histons 3 aufweisen. Weiterhin werden in das Chromatin mitotisch aktiver Zellen zunehmend replikationsabhängige Varianten von Histon 3 eingebaut, wohingegen in postmitotischen, nicht proliferativ aktiven Zellkernen eine replikations-unabhängige Histon 3-Variante akkumuliert. Die Histon 3-Variante nimmt jedoch Einfluss auf die Art der möglichen PTMs und dieses Wechselspiel ist im Gliom bislang nicht untersucht. In dieser Studie wird die Hypothese untersucht, dass ein zunehmender Malignitätsgrad der IDH-mutierten Gliome mit einer Änderung des Gleichgewichts von Histon-3-Varianten und deren PTMs korreliert und dies zugunsten der replikationsabhängigen Histon 3 -Varianten mit Trimethylierung am Lysin 27 geschieht. Mithilfe von epigenetischen Methodiken werden DNA und Chromatin-assoziierte Proteine von humanen IDH-mutierten Gliomen und assimilierten neuronalen Stammzellmodellen aus der Maus untersucht werden. Letztere ermöglichen die Untersuchung isolierter und gemeinsamer Effekte der häufigsten Mutationen der Gliome (Idh1, Trp53, Atrx, Cic) auf das Chromatin. Es sollen quantitative und qualitative, Gen-assoziierte Änderungen der nukleosomalen Besetzung mit Histon 3-Varianten und deren PTMs in verschiedenen Malignitätsgraden mit möglichem Einfluss auf die 3D-Organisation des Nukleus analysiert werden. Ziel ist die Verwendbarkeit von Histon 3-zentrierten Chromatindynamiken als Biomarker zur Identifizierung von Tumoren mit proliferativer Aktivität, bevorstehender maligner Transition und/oder ihrer Rolle als Mediatoren der malignen Transition zu beurteilen. Nach Definition von mit dem Maligntitätsspektrum in Gliomen korrelierenden Histon 3-Varianten- und PTM-Signaturen wird untersucht, ob sie mithilfe von IDH-Mutationsinhibitoren zugunsten der in niedrig-gradigen Gliomen vorherrschenden Muster modifiziert werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen