Mechanismen der Interaktion von myeloiden Zellen mit Tumorzellen in der Induktion von Seneszenz und der Progression von pädiatrischen niedriggradigen Gliomen

• Antragsteller: Professor Dr. Kornelius Kerl; Professor Dr. Till Milde
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 549021161

Pädiatrische niedriggradige Gliome (pLGG) sind die häufigsten Hirntumoren des Kindesalters. Obwohl Kinder, die an pLGGs erkranken, ein gutes Gesamtüberleben zeigen, haben sie durch die Behandlungen und tumorassoziierte Symptome, deutliche Einschränkungen in der Lebensqualität. Somit besteht eine dringende Notwendigkeit die Biologie von pLGGs besser zu verstehen mit der Zielsetzung neue Therapieansätze zu etablieren. Der MAPK- (mitogen-activated protein kinase) Signalweg ist in allen pLGGs aktiviert und ist mit der onkogen-induzierten Seneszenz assoziiert. Diese molekularen Kennzeichen sind für das langsame Wachstum und das limitierte Ansprechen von pLGGs auf Chemotherapie verantwortlich. Neben diesen gemeinsamen generellen Charakteristika, beeinflussen multiple Faktoren das klinische Verhalten von pLGGs, inklusive histopathologischer und molekularer Subgruppen, Alter der Patienten, Tumorlokalisation und genetischen Alterationen. Verschiedene zielgerichtete Therapien, die den MAPK Signalweg inhibieren, haben in klinischen Studien zwar ihre grundsätzliche Wirksamkeit gezeigt, aber nur 30-50% der pLGG werden durch diese Therapie kleiner. Der biologische Hintergrund für das unterschiedliche Ansprechen von genetisch identischen pLGG auf MAPK-Inhibitoren, aber auch auf Chemotherapie, ist unklar. Wir haben kürzlich Genexpressionssignaturen beschrieben, die die Sensitivität gegenüber MAPKi vorhersagen. Unsere Daten zeigen dabei unerwarteter Weise eine Rolle der Tumormikroumgebung (TME), v. a. von myeloiden Zellen, in der MAPK-Aktivität von pLGG. Deshalb ist das erste Ziel dieses Projekts, Mechanismen der Interaktion zwischen Tumorzellen und myeloiden Zellen in pLGG besser zu verstehen. Zweitens, werden wir den Einfluss von zellulärer Heterogenität und zellulärer Kommunikation mit dem TME auf klinisch relevante Aspekte analysieren, wie i.) Progression, ii.) Therapieansprechen und iii.) Tumorverhalten nach Beendigung der Therapie. Diese Erkenntnisse werden in Zukunft zu einer verbesserten Auswahl der therapeutischen Optionen führen. Spezifisch verfolgen wir folgende Ziele: 1.) Aufdeckung von Mechanismen des gegenseitigen Einflusses von Tumorzellen und myeloiden Zellen in pLGG. Dazu verwenden wir Einzelzell-RNA-Sequenzierungen und Spatial Transcriptomics in einer großen, klinisch und molekular gut annotierten pLGG Kohorte (LOGGIC core); 2.) funktionelle Analysen von Tumor-Mikroglia-Interaktionen in vitro durch die Verwendung von a.) Kokulturen von pLGG Zelllinien und Mikroglia und b.) in pLGG Organoiden; 3.) Beschreibung von therapeutisch nutzbaren Mechanismen der Tumorzell-Immunzellinteraktion, die Einfluss auf das Tumorzellwachstum in präklinischen Modellen zeigen; 4.) Analyse von präklinischen Daten, die eine Basis für eine klinische Studie zur Inhibition der Interaktion zwischen Immunzellen und pLGG Tumorzellen darstellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen