TRR 22:  Allergische Immunantworten der Lunge

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5486276

• Erstellungsjahr: 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Allergisches Asthma stellt die schwerste Manifestation allergischer Erkrankungen der Atemwege dar. Prävalenz und Inzidenz von Asthma sind auf dem Vormarsch, vor allem seit dem Ende des Zweiten WeltKriegs. Ausgangspunkt dieses Forschungskonsortiums war die Erkenntnis, dass Asthma eine chronische entzündliche Erkrankung darstellt, welche sich auf der Basis von komplexen Gen-x-Umwelt-Interaktionen entwickelt. Auf der Basis einer bereits vorhandenen langfristigen Zusammenarbeit zwischen Forschern aus München, Marburg und Lübeck / Borstel wurde dieses Konsortium gegründet, um eine mechanistische Erklärung zu finden für den epidemiologische Befund, dass Umweltrisiken und Lebensbedingungen (z.B. "traditionelle Landwirtschaft") immunologische Reize darstellen, die vor der Entstehung von Asthma schützen können. Kohortenstudien liefern Evidenz dafür, dass diese Faktoren bereits früh im Leben wirksam werden, vermutlich bereits in der pränatalen Phase. Im Förderzeitraum 2005 – 2014 wurden große Fortschritte erzielt, die Komplexität dieser Beobachtung besser zu verstehen. Wichtige Schritte der letzten Förderphase waren: Identifizierung und Charakterisierung von prototypischen Umweltbakterien, die vor Asthma schützen; "Proof of principle"-Experimente im Tiermodell zur Enthüllung der Bedeutung der pränatalen Exposition; Identifikation epigenetischer Mechanismen als neue Erklärung für ihr Handeln; ein besseres Verständnis der Regulation der Atemwegsschleimhautimmunantworten, die das Ergebnis der Wechselwirkung zwischen Epithelzellen, angeborenen und erworbenen Immunzellen sind. Drei klinische Studien wurden erfolgreich bei Kindern und Erwachsenen initiiert, um die Beteiligung früher Immunantworten in der Kindheit an der Entwicklung von Asthma zu untersuchen, um die Heterogenität von Asthma Phänotypen zu bewerten und ein besseres Verständnis der Mechanismen der spezifischen Immuntherapie zu erhalten. Die kombinierten Forschungsaktivitäten führten zu einer großen Anzahl von veröffentlichten Artikeln, darunter 40 High-Impact Veröffentlichungen (Impact-Faktor > 10). Fast 50 Doktoranden begannen oder schlossen ihre Doktorarbeiten im SFB/TRR22 ab.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• 2007. PCT/EP2008/004958 “Targeting recombinase activity by trans-splicing”
  Buch, Thorsten
  
• EP 1 411 977. 18.04.2007 Zusammensetzung, enthaltend bakterielle Antigene, zum Vorbeugen und Behandeln von allergischen Erkrankungen
  Holst, Otto
  
• 11.12.2008 US020080305089A1. Pharmaceutical Composition for Protection from Allergies and Inflammatory Disorders
  Ege, Markus
  
• 30.09.2008 2008/36 EP000001964570A1. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Schutz vor Allergien und entzündlichen Erkrankungen
  Ege, Markus
  
• EP 1 637 147. Stallstaub-Extrakt zum Schutz vor Allergien, erteilt 10.12.2008
  Holst, Otto
  
• 2009 PAT053760 “Genetic Sterility”
  Buch, Thorsten
  
• Drosophila in asthma research. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Jun 1;179(11):979-83
  Roeder T1, Isermann K, Kabesch M
  
• Maternal TLR signaling is required for prenatal asthma protection by the nonpathogenic microbe Acineto-bacter lwoffii F78. J Exp Med. 2009 Dec 21;206(13):2869-77
  Conrad ML, Ferstl R, Teich R, Brand S, Blümer N, Yildirim AO, Patrascan CC, Hanuszkiewicz A, Akira S, Wagner H, Holst O, von Mutius E, Pfefferle PI, Kirschning CJ, Garn H, Renz H
  
• P627209WO/EP und P627209WO/US Sialylated antigen-specific IgGs protect from inflammatory immune responses in an antigen-specific manner” EP/PCT
  Ehlers, Marc A
  
• Autonomous role of medullary thymic epithelial cells in central CD4(+) T cell tolerance. Nat Immunol. 2010 Jun;11(6):512-9
  Hinterberger M, Aichinger M, Prazeres da Costa O, Voehringer D, Hoffmann R, Klein L
  
• Farm living: effects on childhood asthma and allergy. Nat Rev Immunol. 2010 Dec;10(12):861-8
  von Mutius E, Vercelli D
  
• Interferon-regulatory factor 4 is essential for the developmental program of T helper 9 cells. Immunity. 2010 Aug 27;33(2):192-202
  Staudt V, Bothur E, Klein M, Lingnau K, Reuter S, Grebe N, Gerlitzki B, Hoffmann M, Ulges A, Taube C, Dehzad N, Becker M, Stassen M, Steinborn A, Lohoff M, Schild H, Schmitt E, Bopp T
  
• Schistosoma mansoni triggers Dectin-2, which activates the Nlrp3 inflammasome and alters adaptive im-mune responses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Nov 23;107(47):20459-64
  Ritter M, Gross O, Kays S, Ruland J, Nimmerjahn F, Saijo S, Tschopp J, Layland LE, Prazeres da Costa C
  
• 31.08.2011 EP000002361632A1. Bulletin 2011/35 Specific environmental bacteria for the protection from and/or the treatment of allergic, chronic inflammatory and/or autoimmune diseases
  Ege, Markus
  
• Epigenetic regulation in murine offspring as a novel mechanism for transmaternal asthma protection in-duced by microbes. J Allergy Clin Immunol. 2011 Sep;128(3):618-25.e1-7
  Brand S, Teich R, Dicke T, Harb H, Yildirim AÖ, Tost J, Schneider-Stock R, Waterland RA, Bauer UM, von Mutius E, Garn H, Pfefferle PI, Renz H
  
• Exposure to environmental microorganisms and childhood asthma. N Engl J Med. 2011 Feb 24;364(8):701-9
  Ege MJ, Mayer M, Normand AC, Genuneit J, Cookson WO, Braun-Fahrländer C, Heederik D, Piarroux R, von Mutius E; GABRIELA Transregio 22 Study Group
  
• Gene-environment interaction in chronic disease: a European Science Foundation Forward Look. J Allergy Clin Immunol. 2011 Dec;128(6 Suppl):S27-49
  Renz H, Autenrieth IB, Brandtzæg P, Cookson WO, Holgate S, von Mutius E, Valenta R, Haller D
  
• Gene-environment interaction in chronic disease: a European Science Foundation Forward Look. J Allergy Clin Immunol. 2011 Dec;128(6 Suppl):S27-49
  Renz H, Autenrieth IB, Brandtzæg P, Cookson WO, Holgate S, von Mutius E, Valenta R, Haller D
  
• MHC class I-specific antibody binding to nonhematopoietic cells drives complement activation to induce transfusion-related acute lung injury in mice. J Exp Med. 2011 Nov 21;208(12):2525-44
  Strait RT, Hicks W, Barasa N, Mahler A, Khodoun M, Köhl J, Stringer K, Witte D, Van Rooijen N, Susskind BM, Finkelman FD
  
• Mutual antagonism of T cells causing psoriasis and atopic eczema. N Engl J Med. 2011 Jul 21;365(3):231-8
  Eyerich 1, Onken AT, Weidinger S, Franke A, Nasorri F, Pennino D, Grosber M, Pfab F, Schmidt-Weber CB, Mempel M, Hein R, Ring J, Cavani A, Eyerich K
  
• The impact of perinatal immune development on mucosal homeostasis and chronic inflammation. Nat Rev Immunol. 2011 Dec 9;12(1):9-23
  Renz H, Brandtzaeg P, Hornef M
  
• DNA methylation of TH1/TH2 cytokine genes affects sensitization and progress of experimental asthma. J Allergy Clin Immunol. 2012 Jun;129(6):1602-10.e6
  Brand S1, Kesper DA, Teich R, Kilic-Niebergall E, Pinkenburg O, Bothur E, Lohoff M, Garn H, Pfefferle PI, Renz H
  
• Follicular dendritic cells emerge from ubiquitous perivascular precursors. Cell. 2012 Jul 6;150(1):194-206
  Krautler NJ, Kana V, Kranich J, Tian Y, Perera D, Lemm D, Schwarz P, Armulik A, Browning JL, Tallquist M, Buch T, Oliveira-Martins JB, Zhu C, Hermann M, Wagner U, Brink R, Heikenwalder M, Aguzzi A
  
• Nucleic acid-sensing Toll-like receptors are essential for the control of endogenous retrovirus viremia and ERV-induced tumors. Immunity. 2012 Nov 16;37(5):867-79
  Yu P, Lübben W, Slomka H, Gebler J, Konert M, Cai C, Neubrandt L, Prazeres da Costa O, Paul S, Dehnert S, Döhne K, Thanisch M, Storsberg S, Wiegand L, Kaufmann A, Nain M, Quintanilla-Martinez L, Bettio S, Schnierle B, Kolesnikova L, Becker S, Schnare M, Bauer S
  
• Prenatal and early-life exposures alter expression of innate immunity genes: the PASTURE cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2012 Aug;130(2):523-30.e9
  Loss G, Bitter S, Wohlgensinger J, Frei R, Roduit C, Genuneit J, Pekkanen J, Roponen M, Hirvonen MR, Dalphin JC, Dalphin ML, Riedler J, von Mutius E, Weber J, Kabesch M, Michel S, Braun-Fahrländer C, Lauener R; PASTURE study group
  
• Tolerance induction with T cell-dependent protein antigens induces regulatory sialylated IgGs. J Allergy Clin Immunol. 2012 Jun;129(6):1647-55.e13
  Oefner CM, Winkler A, Hess C, Lorenz AK, Holecska V, Huxdorf M, Schommartz T, Petzold D, Bitterling J, Schoen AL, Stoehr AD, Vu Van D, Darcan-Nikolaisen Y, Blanchard V, Schmudde I, Laumonnier Y, Ströver HA, Hegazy AN, Eiglmeier S, Schoen CT, Mertes MM, Loddenkemper C, Löhning M, König P, Petersen A, Luger EO, Collin M, Köhl J, Hutloff A, Hamelmann E, Berger M, Wardemann H, Ehlers M
  
• IL-17A secretion by CD8+ T cells supports Th17-mediated autoimmune encephalomyelitis. J Clin Invest. 2013 Jan 2;123(1):247-60
  Huber M, Heink S, Pagenstecher A, Reinhard K, Ritter J, Visekruna A, Guralnik A, Bollig N, Jeltsch K, Heinemann C, Wittmann E, Buch T, Prazeres da Costa O, Brüstle A, Brenner D, Mak TW, Mittrücker HW, Takkenberg B, Kamradt T, Lohoff M
  
• IRF4 provides rations for cytotoxic CD8(+) T cell soldiers. Immunity. 2013 Nov 14;39(5):797-9
  Huber M, Lohoff M
  
• Negative selection, not receptor editing, is a physiological response of autoreactive thymocytes. J Exp Med. 2013 Sep 23;210(10):1911-8
  Kreslavsky T, Kim HJ, Koralov SB, Ghitza D, Buch T, Cantor H, Rajewsky K, von Boehmer H
  
• TGF-β signalling is required for CD4⁺ T cell homeostasis but dispensable for regulatory T cell function. PLoS Biol. 2013 Oct;11(10):e1001674
  Sledzińska A, Hemmers S, Mair F, Gorka O, Ruland J, Fairbairn L, Nissler A, Müller W, Waisman A, Becher B, Buch T
  
• IL-27 and IL-12 oppose pro-inflammatory IL-23 in CD4+ T cells by inducing Blimp1. Nat Commun. 2014 May 6;5:3770
  Heinemann C, Heink S, Petermann F, Vasanthakumar A, Rothhammer V, Doorduijn E, Mitsdoerffer M, Sie C, Prazeres da Costa O, Buch T, Hemmer B, Oukka M, Kallies A, Korn T
  
• Maternal immune response to helminth infection during pregnancy determines offspring susceptibility to allergic airway inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2014 Dec;134(6):1271-1279.e10
  Straubinger K, Paul S, Prazeres da Costa O, Ritter M, Buch T, Busch DH, Layland LE
  
• Specific immunotherapy modifies allergen-specific CD4(+) T-cell responses in an epitope-dependent manner. J Allergy Clin Immunol. 2014 Mar;133(3):872-9.e7
  Wambre E, DeLong JH, James EA, Torres-Chinn N, Pfützner W, Möbs C, Durham SR, Till SJ, Robin-son D, Kwok WW
  
• Anti-inflammatory activity of IgG1 mediated by Fc galactosylation and association of FcγRIIB and dectin-1. Nat Med. 2012 Sep;18(9):1401-6
  Karsten CM, Pandey MK, Figge J, Kilchenstein R, Taylor PR, Rosas M, McDonald JU, Orr SJ, Berger M, Petzold D, Blanchard V, Winkler A, Hess C, Reid DM, Majoul IV, Strait RT, Harris NL, Köhl G, Wex E, Lud-wig R, Zillikens D, Nimmerjahn F, Finkelman FD, Brown GD, Ehlers M, Köhl J
  
• Identification of novel immune phenotypes for allergic and nonallergic childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. 2015 Jan;135(1):81-91
  Raedler D, Ballenberger N, Klucker E, Böck A, Otto R, Prazeres da Costa O, Holst O, Illig T, Buch T, von Mutius E, Schaub B
  
• Identification of novel immune phenotypes for allergic and nonallergic childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. 2015 Jan;135(1):81-91
  Raedler D, Ballenberger N, Klucker E, Böck A, Otto R, Prazeres da Costa O, Holst O, Illig T, Buch T, von Mutius E, Schaub B
  
• Identification of novel immune phenotypes for allergic and nonallergic childhood asthma. J Allergy Clin Immunol. 2015 Jan;135(1):81-91
  Raedler D, Ballenberger N, Klucker E, Böck A, Otto R, Prazeres da Costa O, Holst O, Illig T, Buch T, von Mutius E, Schaub B