SFB 646: Regulatorische Netzwerke in Expression und Erhalt des Genoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Sonderforschungsbereich 646 (SFB646) hatte sich zum Ziel gesetzt, die molekularen Mechanismen und Prozesse aufzuklären, die zwei zentralen und eng miteinander verknüpften zellulären Funktionen zugrunde liegen, nämlich der Expression und dem Erhaltung eukaryotischer Genome. Ein besonderer Schwerpunkt lag dabei auf dem Verständnis der physikalischen und funktionellen Kopplung solcher Prozesse. Die Expression des Genoms stand im Fokus des Forschungsbereichs A, der Untersuchungen der RNA-Transkription, der -Prozessierung, des -Kernexports, der -Lokalisation, der -Translation und des RNA- Abbaus umfasste. Im Forschungsbereich B wurde der Erhalt des Genoms analysiert, darunter Studien zu DNA-Organisation, -Repression, -Replikation, homologer Rekombination und DNA-Reparatur. Ein besonderer Schwerpunkt lag dabei auf Forschungsprojekten, die eine Brücke zwischen diesen beiden Bereichen und den einzelnen Prozessen bildeten. Während der gesamten Förderperiode von 2005 bis 2016 wurden zahlreiche Entdeckungen gemacht, oft in zunehmend kollaborativer Weise, und die gewonnenen Erkenntnisse trugen zu einem neuen molekularen Verständnis der oben genannten Prozesse bei. Bereits in der frühen Phase des SFB646 konnte beispielsweise eine molekulare Beschreibung der RNA-Transkriptions-abhängigen Erkennung von DNA-Schäden vorgelegt werden und eine erste strukturelle Analyse für die Transkription durch RNA-Polymerase I erstellt werden, die nicht Protein-kodierende Gene wie ribosomale rDNA abliest. Andere Beispiele sind die erste Struktur eines DNA-Remodeler-Enzyms im Komplex mit seinem DNA-Substrat, die Beschreibung eines Hefekomplexes, der die mRNA-Lokalisierung vermittelt, oder die Aufklärung des Mechanismus, mit dem Ribosomen recycelt werden. Später wurden mit neuen Projektleitern auch neue Technologien und neue Modellorganismen wie die Fruchtfliege D. melanogaster oder der Nematodenwurm C. elegans in den SFB646 eingeführt. Die neue Technologie umfasste u.a. Bioinformatik-Technologie, systemweite Ansätze zur Analyse von Protein-DNA-Wechselwirkungen oder des RNA-Metabolismus sowie die hochauflösende Kryo-Elektronenmikroskopie. Neue Organismen und neue Technologien boten die Möglichkeit systemweite Fragestellungen zu bearbeiten. Zu den späteren Projekten gehörten nun die Charakterisierung transkriptioneller regulatorischer Netzwerke, die RNA-vermittelte Heterochromatin-Bildung und das Gen-Silencing sowie die Erhaltung der Chromatin-Organisation durch Histon-Chaperone. Auch die frühen Projekte wurden erfolgreich weiterentwickelt, um ein mechanistisches Verständnis zu erlangen beispielsweise von der Transkriptions-Koaktivator vermittelten Genregulation, des transkriptionsgekoppelten mRNA-Exports, der epigenetischen Rolle neu beschriebener DNA-Cytosin-Modifikationen und des durch Translation induzierten mRNA-Zerfalls. Diese herausragenden Leistungen zeichnen sich durch eine intensive Zusammenarbeit innerhalb des SFB646 aus und ihr wissenschaftlicher Wert wird durch zahlreiche Veröffentlichungen in hochrangigen internationalen Zeitschriften wie Nature, Cell und Science unterstrichen. Es muss betont werden, dass von den (schwer zu wählenden) 40 wichtigsten Veröffentlichungen, die aus SFB646-finanzierten Projekten hervor gegangen sind, die Hälfte von zwei oder mehr Projektleitern des SFB gemeinsam verfasst wurden. Im Ergebnis wurden völlig neue und umfangreiche molekulare Erkenntnisse gewonnen, die oft in ein systemweites Funktionsverständnis integriert werden konnten. Insgesamt gelang es dem SFB646 erfolgreich, Synergien zu generieren und der SFB646 hat nicht nur in der wissenschaftlichen Gemeinschaft, sondern auch auf dem wachsenden LMU-Campus in München außergewöhnlich positive Spuren hinterlassen, die ein grundlegendes Verständnis der Erhaltung und der Expression des eukaryotischen Genoms weiter fördern werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Alt A, Lammens K, Chiocchini C, Lammens A, Pieck JC, Kuch D, Hopfner KP, Carell T
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Brueckner F, Hennecke U, Carell T, Cramer P
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Kuhn CD, Geiger SR, Baumli S, Gartmann M, Gerber J, Jennebach S, Mielke T, Tschochner H, Beckmann R, Cramer P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.10.051) - Structure of a Survivin-Borealin-INCENP core complex reveals how chromosomal passengers travel together. Cell. 2007 Oct 19;131(2):271-85
Jeyaprakash AA, Klein UR, Lindner D, Ebert J, Nigg EA, Conti E
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Chapman RD, Heidemann M, Albert TK, Mailhammer R, Flatley A, Meisterernst M, Kremmer E, Eick D
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Muschielok A, Andrecka J, Jawhari A, Brückner F, Cramer P, Michaelis J
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Becker T, Franckenberg S, Wickles S, Shoemaker CJ, Anger AM, Armache JP, Sieber H, Ungewickell C, Berninghausen O, Daberkow I, Karcher A, Thomm M, Hopfner KP, Green R, Beckmann R
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Spruijt CG, Gnerlich F, Smits AH, Pfaffeneder T, Jansen PW, Bauer C, Münzel M, Wagner M, Müller M, Khan F, Eberl HC, Mensinga A, Brinkman AB, Lephikov K, Müller U, Walter J, Boelens R, van Ingen H, Leonhardt H, Carell T and Vermeulen M
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Esslinger SM, Schwalb B, Helfer S, Michalik KM, Witte H, Maier KC, Martin D, Michalke B, Tresch A, Cramer P, Förstemann K
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Hondele M, Stuwe T, Hassler M, Halbach F, Bowman A, Zhang ET, Nijmeijer B, Kotthoff C, Rybin V, Amlacher S, Hurt E and Ladurner AG
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Tosi A, Haas C, Herzog F, Gilmozzi A, Berninghausen O, Ungewickell C, Gerhold CB, Lakomek K, Aebersold R, Beckmann R, Hopfner KP
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Schulz, D., Schwalb, B., Kiesel, A., Baejen, C., Torkler, P., Gagneur, J., Söding, J. and Cramer, P.
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Böttcher R, Hollmann M, Merk K, Nitschko V, Obermaier C, Philippou-Massier J, Wieland I, Gaul U, Förstemann K
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Gietl A, Holzmeister P, Blombach F, Schulz S, von Voithenberg LV, Lamb DC, Werner F, Tinnefeld P, and Grohmann D
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Pfaffeneder T, Spada F, Wagner M, Brandmayr C, Laube SK, Eisen D, Truss M, Steinbacher J, Hackner B, Kotljarova O, Schuermann D, Michalakis S, Kosmatchev O, Schiesser S, Steigenberger B, Raddaoui N, Kashiwazaki G, Müller U, Spruijt CG, Vermeulen M, Leonhardt H, Schär P, Müller M and Carell T
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Kornprobst M, Turk M, Kellner N, Cheng J, Flemming D, Koš-Braun I, Koš M, Thoms M, Berninghausen O, Beckmann R, Hurt E
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Kedrov A, Wickles S, Crevenna AH, van der Sluis EO, Buschauer R, Berninghausen O, Lamb DC, and Beckmann R
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Schmidt C, Kowalinski E, Shanmuganathan V, Defenouillère Q, Braunger K, Heuer A, Pech M, Namane A, Berninghausen O, Fromont-Racine M, Jacquier A, Conti E, Becker T, Beckmann R
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(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41467-018-03977-4)
