SFB 645:  Regulation und Manipulation von biologischer Informationsübertragung in dynamischen Protein- und Lipidumgebungen

• Fachliche Zuordnung: Biologie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5486231

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Dynamische Prozesse in biologischen Membranen, die maßgeblich durch Membran-Lipide und Proteine bestimmt werden, sind für das Verständnis zellulärer Funktionen von zentraler Bedeutung. Zu Beginn des SFB 645 lag der Schwerpunkt auf der Untersuchung komplexer und mechanistischer Aspekte von Zellmembranen und ihrer Bestandteile im Zellkultursystem und in Modellorganismen. Dazu sollten neue Techniken entwickelt und angewendet werden, die eine effektivere Untersuchung der Funktion von Zellmembranen und auch ihre Manipulation erlauben. Hauptziele des Antrags waren ein besseres Verständnis: 1. "des molekularen Mechanismus zur Kontrolle der asymmetrischen Verteilung von Membranbestandteilen"; 2. "der Rolle von Enzymen des Lipidmetabolismus für die Zusammensetzung der Membran- und Zellphysiologie"; 3. "der Bedeutung spezifischer Lipidkomponenten für die Membranfunktion"; 4. "der Rolle von Lipid-Metaboliten für die zelluläre Signalweiterleitung"; 5. und "die Entwicklung und Anwendung neuartiger molekularer Werkzeuge (z.B. kleine Molekülinhibitoren) zur Analyse der Membranfunktion". Der SFB 645 verfolgte diese Ziele während der letzten zwölf Jahre. In intensiver, interdisziplinärer Zusammenarbeit wurden experimentelle Ansätze und Themenschwerpunkte ausgebaut und adaptiert, so dass es gelang, bisher nicht dagewesene Einblicke in die Biochemie, Dynamik, Zusammenstellung, Erhaltung und in viele weitere Aspekte von Lipid-Membranen und Membranbestandteilen zu gewinnen. Im SFB 645 wurde das Zusammenspiel dieser Komponenten und ihre Bedeutung in verschiedenen Modellorganismen sowie in physiologischen und pathologischen Kontexten untersucht. Darüber hinaus wurden eine Reihe von Technologien zur Untersuchung und Beeinflussung des Informationsflusses in dynamischen Protein- und Lipid-Umgebungen entwickelt oder angewendet. Diese reichen von biophysikalischen Techniken, wie den neuesten mikroskopischen Verfahren, über hochmoderne Methoden zur Genomik-, Proteomik- und Lipidomik-Analyse bis zu chemischen Techniken, wie beispielsweise kleine Molekülinhibitoren oder Aptamere zur selektiven Manipulation der Lipid-, Membran- und Membran-Lipid-Funktion. Die hierbei etablierten Techniken, Modelle und Instrumentarien werden jetzt weltweit von vielen Wissenschaftlern dieses Feldes eingesetzt. Zudem hatte der SFB 645 einen maßgeblichen Einfluss auf die Strukturen der Universität Bonn und ihr wissenschaftliches Portfolio. Der SFB hat dazu beigetragen, viele renommierte und junge Wissenschaftler mit großem Potential als NachwuchswissenschaftlerInnen oder Professoren/innen nach Bonn zu holen. Mehrere ehemalige SFB-Mitglieder haben inzwischen Berufungen an andere renommierte Universitäten und Forschungsinstitute erhalten. All dies zeigt deutlich, dass die wissenschaftlichen Fortschritte, die durch die Projekte des SFB 645 während der drei Förderperioden erarbeitet wurden, wesentlich zum Verständnis dynamischer Membranprozesse und zur internationalen Sichtbarkeit der Deutschen Lipid- und Membranforschung beigetragen haben. Der SFB 645 wird sicherlich auch noch nach seinem Auslaufen die Forschungslandschaft in den Lebens- und Medizinwissenschaften nachhaltig prägen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• 2005. A mammalian fatty acid hydroxylase responsible for the formation of alpha-hydroxylated galactosylceramide in myelin. The Biochemical journal 388:245–254
  Eckhardt M, Yaghootfam A, Fewou SN, Zoller I, Gieselmann V
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1042/BJ20041451)
• 2005. Inhibition of glycosphingolipid biosynthesis reduces secretion of the beta-amyloid precursor protein and amyloid beta-peptide. The Journal of biological chemistry 280:28110–28117
  Tamboli IY, Prager K, Barth E, Heneka M, Sandhoff K, Walter J
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M414525200)
• 2005. Oligodendrocyte-specific ceramide galactosyltransferase (CGT) expression phenotypically rescues CGT-deficient mice and demonstrates that CGT activity does not limit brain galactosylceramide level. Glia 52:190–198
  Zoller I, Bussow H, Gieselmann V, Eckhardt M
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1002/glia.20230)
• 2006. Inhibition of cytohesins by SecinH3 leads to hepatic insulin resistance. Nature 444:941–944
  Hafner M, Schmitz A, Grune I, Srivatsan SG, Paul B, Kolanus W, Quast T, Kremmer E, Bauer I, Famulok M
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1038/nature05415)
• 2006. Peripheral cannabinoid receptor, CB2, regulates bone mass. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103:696–701
  Ofek O, Karsak M, Leclerc N, Fogel M, Frenkel B, Wright K, Tam J, Attar-Namdar M, Kram V, Shohami E, Mechoulam R, Zimmer A, Bab I
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0504187103)
• 2006. Saposin A mobilizes lipids from low cholesterol and high bis(monoacylglycerol)phosphate-containing membranes: Patient variant Saposin A lacks lipid extraction capacity. The Journal of biological chemistry 281:32451–32460
  Locatelli-Hoops S, Remmel N, Klingenstein R, Breiden B, Rossocha M, Schoeniger M, Koenigs C, Saenger W, Sandhoff K
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M607281200)
• 2006. The cytohesin Steppke is essential for insulin signalling in Drosophila. Nature 444:945–948
  Fuss B, Becker T, Zinke I, Hoch M
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1038/nature05412)
• 2007. Attenuation of allergic contact dermatitis through the endocannabinoid system. Science (New York, N.Y.) 316:1494–1497
  Karsak M, Gaffal E, Date R, Wang-Eckhardt L, Rehnelt J, Petrosino S, Starowicz K, Steuder R, Schlicker E, Cravatt B, Mechoulam R, Buettner R, Werner S, Di Marzo V, Tuting T, Zimmer A
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1126/science.1142265)
• 2007. Wurst is essential for airway clearance and respiratory-tube size control. Nature cell biology 9:847–853
  Behr M, Wingen C, Wolf C, Schuh R, Hoch M
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1038/ncb1611)
• 2009. Adult ceramide synthase 2 (CERS2)-deficient mice exhibit myelin sheath defects, cerebellar degeneration, and hepatocarcinomas. The Journal of biological chemistry 284:33549–33560
  Imgrund S, Hartmann D, Farwanah H, Eckhardt M, Sandhoff R, Degen J, Gieselmann V, Sandhoff K, Willecke K
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M109.031971)
• 2009. Direct observation of the nanoscale dynamics of membrane lipids in a living cell. Nature 457:1159–1162
  Eggeling C, Ringemann C, Medda R, Schwarzmann G, Sandhoff K, Polyakova S, Belov VN, Hein B, Middendorff C von, Schonle A, Hell SW
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1038/nature07596)
• 2009. Saposin B-dependent reconstitution of arylsulfatase A activity in vitro and in cell culture models of metachromatic leukodystrophy. The Journal of biological chemistry 284:9372–9381
  Matzner U, Breiden B, Schwarzmann G, Yaghootfam A, Fluharty AL, Hasilik A, Sandhoff K, Gieselmann V
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M809457200)
• 2009. Schlank, a member of the ceramide synthase family controls growth and body fat in Drosophila. The EMBO journal 28:3706–3716
  Bauer R, Voelzmann A, Breiden B, Schepers U, Farwanah H, Hahn I, Eckardt F, Sandhoff K, Hoch M
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1038/emboj.2009.305)
• 2010. Cell-free fusion of bacteria-containing phagosomes with endocytic compartments. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107:20726–20731
  Becken U, Jeschke A, Veltman K, Haas A
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1007295107)
• 2010. Steady-state cross-presentation of OVA is mannose receptor-dependent but inhibitable by collagen fragments. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107:E48-9; author reply E50-1
  Burgdorf S, Schuette V, Semmling V, Hochheiser K, Lukacs-Kornek V, Knolle PA, Kurts C
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1000598107)
• 2011. Ancient ubiquitous protein 1 (AUP1) localizes to lipid droplets and binds the E2 ubiquitin conjugase G2 (Ube2g2) 1via its G2 binding region. The Journal of biological chemistry 286:5599–5606
  Spandl J, Lohmann D, Kuerschner L, Moessinger C, Thiele C
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M110.190785)
• 2011. Ca2+ induces clustering of membrane proteins in the plasma membrane via electrostatic interactions. The EMBO journal 30:1209–1220
  Zilly FE, Halemani ND, Walrafen D, Spitta L, Schreiber A, Jahn R, Lang T
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1038/emboj.2011.53)
• 2011. The CatSper channel mediates progesterone-induced Ca2+ influx in human sperm. Nature 471:382–386
  Strunker T, Goodwin N, Brenker C, Kashikar ND, Weyand I, Seifert R, Kaupp UB
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1038/nature09769)
• 2012. Ablation of neuronal ceramide synthase 1 in mice decreases ganglioside levels and expression of myelinassociated glycoprotein in oligodendrocytes. The Journal of biological chemistry 287:41888– 41902
  Ginkel C, Hartmann D, Vom Dorp K, Zlomuzica A, Farwanah H, Eckhardt M, Sandhoff R, Degen J, Rabionet M, Dere E, Dormann P, Sandhoff K, Willecke K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M112.413500)
• 2012. Aptamer-based affinity labeling of proteins. Angewandte Chemie (International ed. in English) 51:9176–9180
  Vinkenborg JL, Mayer G, Famulok M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201204174)
• 2012. The CatSper channel: A polymodal chemosensor in human sperm. The EMBO journal 31:1654–1665
  Brenker C, Goodwin N, Weyand I, Kashikar ND, Naruse M, Krahling M, Muller A, Kaupp UB, Strunker T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/emboj.2012.30)
• 2012. Tracing fatty acid metabolism by click chemistry. ACS chemical biology 7:2004–2011
  Thiele C, Papan C, Hoelper D, Kusserow K, Gaebler A, Schoene M, Piotrowitz K, Lohmann D, Spandl J, Stevanovic A, Shevchenko A, Kuerschner L
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1021/cb300414v)
• 2013. Cellular mechanotransduction relies on tension-induced and chaperone-assisted autophagy. Current biology : CB 23:430–435
  Ulbricht A, Eppler FJ, Tapia VE, van der Ven PFM, Hampe N, Hersch N, Vakeel P, Stadel D, Haas A, Saftig P, Behrends C, Furst DO, Volkmer R, Hoffmann B, Kolanus W, Hohfeld J
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cub.2013.01.064)
• 2013. Inactivation of ceramide synthase 6 in mice results in an altered sphingolipid metabolism and behavioral abnormalities. The Journal of biological chemistry 288:21433–21447
  Ebel P, Vom Dorp K, Petrasch-Parwez E, Zlomuzica A, Kinugawa K, Mariani J, Minich D, Ginkel C, Welcker J, Degen J, Eckhardt M, Dere E, Dormann P, Willecke K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M113.479907)
• 2014. Acid sphingomyelinase activity is regulated by membrane lipids and facilitates cholesterol transfer by NPC2. Journal of lipid research 55:2606–2619
  Oninla VO, Breiden B, Babalola JO, Sandhoff K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1194/jlr.M054528)
• 2014. Ceramide synthase 4 deficiency in mice causes lipid alterations in sebum and results in alopecia. The Biochemical journal 461:147–158
  Ebel P, Imgrund S, Vom Dorp K, Hofmann K, Maier H, Drake H, Degen J, Dormann P, Eckhardt M, Franz T, Willecke K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1042/BJ20131242)
• 2014. Deficiency of sphingosine-1-phosphate lyase impairs lysosomal metabolism of the amyloid precursor protein. The Journal of biological chemistry 289:16761–16772
  Karaca I, Tamboli IY, Glebov K, Richter J, Fell LH, Grimm MO, Haupenthal VJ, Hartmann T, Graler MH, van Echten-Deckert G, Walter J
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M113.535500)
• 2014. High-density lipoprotein mediates anti-inflammatory reprogramming of macrophages via the transcriptional regulator ATF3. Nature immunology 15:152–160
  Nardo D de, Labzin LI, Kono H, Seki R, Schmidt SV, Beyer M, Xu D, Zimmer S, Lahrmann C, Schildberg FA, Vogelhuber J, Kraut M, Ulas T, Kerksiek A, Krebs W, Bode N, Grebe A, Fitzgerald ML, Hernandez NJ, Williams BRG, Knolle P, Kneilling M, Rocken M, Lutjohann D, Wright SD, Schultze JL, Latz E
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ni.2784)
• 2014. Murine Creld1 controls cardiac development through activation of calcineurin/NFATc1 signaling. Developmental cell 28:711–726
  Mass E, Wachten D, Aschenbrenner AC, Voelzmann A, Hoch M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.devcel.2014.02.012)
• 2014. Transcriptome-based network analysis reveals a spectrum model of human macrophage activation. Immunity 40:274–288
  Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I, Nardo D de, Gohel TD, Emde M, Schmidleithner L, Ganesan H, Nino-Castro A, Mallmann MR, Labzin L, Theis H, Kraut M, Beyer M, Latz E, Freeman TC, Ulas T, Schultze JL
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.01.006)
• 2015. Accumulation of glucosylceramide in the absence of the beta-glucosidase GBA2 alters cytoskeletal dynamics. PLoS genetics 11:e1005063
  Raju D, Schonauer S, Hamzeh H, Flynn KC, Bradke F, Vom Dorp K, Dormann P, Yildiz Y, Trotschel C, Poetsch A, Breiden B, Sandhoff K, Korschen HG, Wachten D
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005063)
• 2015. Functional characterization of enzymes catalyzing ceramide phosphoethanolamine biosynthesis in mice. Journal of lipid research 56:821–835
  Bickert A, Ginkel C, Kol M, Vom Dorp K, Jastrow H, Degen J, Jacobs RL, Vance DE, Winterhager E, Jiang X-C, Dormann P, Somerharju P, Holthuis JCM, Willecke K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1194/jlr.M055269)
• 2015. Phosphatidylinositol 4-phosphate and phosphatidylinositol 3-phosphate regulate phagolysosome biogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 112:4636–4641
  Jeschke A, Zehethofer N, Lindner B, Krupp J, Schwudke D, Haneburger I, Jovic M, Backer JM, Balla T, Hilbi H, Haas A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1423456112)
• 2015. The CatSper channel controls chemosensation in sea urchin sperm. The EMBO journal 34:379–392
  Seifert R, Flick M, Bonigk W, Alvarez L, Trotschel C, Poetsch A, Muller A, Goodwin N, Pelzer P, Kashikar ND, Kremmer E, Jikeli J, Timmermann B, Kuhl H, Fridman D, Windler F, Kaupp UB, Strunker T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.15252/embj.201489376)
• 2015. The translocon protein Sec61 mediates antigen transport from endosomes in the cytosol for cross-presentation to CD8(+) T cells. Immunity 42:850–863
  Zehner M, Marschall AL, Bos E, Schloetel J-G, Kreer C, Fehrenschild D, Limmer A, Ossendorp F, Lang T, Koster AJ, Dubel S, Burgdorf S
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.04.008)
• 2016. Anxiety, Stress, and Fear Response in Mice With Reduced Endocannabinoid Levels. Biological psychiatry 79:858–868
  Jenniches I, Ternes S, Albayram O, Otte DM, Bach K, Bindila L, Michel K, Lutz B, Bilkei- Gorzo A, Zimmer A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033)
• 2016. Ceramide Synthase 5 Is Essential to Maintain C16:0-Ceramide Pools and Contributes to the Development of Diet-induced Obesity. The Journal of biological chemistry 291:6989–7003
  Gosejacob D, Jager PS, Vom Dorp K, Frejno M, Carstensen AC, Kohnke M, Degen J, Dormann P, Hoch M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M115.691212)
• 2016. Mannose receptor induces T-cell tolerance via inhibition of CD45 and up-regulation of CTLA-4. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 113:10649–10654
  Schuette V, Embgenbroich M, Ulas T, Welz M, Schulte-Schrepping J, Draffehn AM, Quast T, Koch K, Nehring M, Konig J, Zweynert A, Harms FL, Steiner N, Limmer A, Forster I, Berberich-Siebelt F, Knolle PA, Wohlleber D, Kolanus W, Beyer M, Schultze JL, Burgdorf S
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1605885113)
• 2017. A chronic low dose of ∆9-tetrahydrocannabinol (THC) restores cognitive function in old mice. Nat Med
  Bilkei-Gorzo A, Albayram O, Draffehn AM, Michel K, Piyanova A, Oppenheimer H, Dvir- Ginzberg M, Rácz I, Ulas T, Imbeault I, Bab I, Schultze JL & Zimmer A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.4311)
• 2017. Identification of a feedback loop involving beta-glucosidase 2 and its product sphingosine sheds light on the molecular mechanisms in Gaucher disease. The Journal of biological chemistry
  Schonauer S, Korschen HG, Penno A, Rennhack A, Breiden B, Sandhoff K, Gutbrod K, Dormann P, Raju DN, Haberkant P, Gerl MJ, Brugger B, Zigdon H, Vardi A, Futerman AH, Thiele C, Wachten D
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M116.762831)