TRR 19: Inflammatorische Kardiomyopathie - Molekulare Pathogenese und Therapie
Biologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Klinischer und sozioökonomischer Hintergrund: SFB Transregio 19 (SFB/TR 19) wurde vom 01.07.2004 bis 31.12.2013 gefördert. Ziele des SFB “Inflammatorische Kardiomyopathie – Molekulare Pathogenese und Therapie” waren die Aufklärung struktureller und epidemiologischer Grundlagen und Verbesserung von Differentialdiagnose/therapie und Prognose der inflammatorischen Kardiomyopathie (DCMi), eines Subtyps der dilatativen Kardiomyopathie. Neben der koronaren Herzkrankheit ist DCM häufigste Ursache von Herzinsuffizienz. Unter ≈1.5 Millionen Herzinsuffizienzpatienten in Deutschland allein entwickeln ≈ 500.000 diese auf Basis einer DCM, welche ihre höchste Inzidenz in der 3.-5. Lebensdekade aufweist. Trotz Fortschritten der konventionellen Therapie bleibt die Prognose der Erkrankung ernst mit einer 5-Jahres-Mortalität ≈ 50%. Direkte ökonomische Folgen werden auf 2-4 Milliarden €/a geschätzt, erschwert durch den Umstand dass die Patienten häufig jung sind. Zusätzliche Kosten entstehen u.a. durch die Notwendigkeit von Herztransplantationen oder Herzunterstützungssystem bei Patienten mit terminalem Herzversagen. Wichtige Forschungsresultate des SFB/TR 19 über alle Förderperiode umfassen die folgenden: Strukturelle Grundlagen und Epidemiologie der Erkrankung: Strukturelle Grundlagen auf molekularer und zellulärer Ebene, und die Epidemiologie der DCMi incl. exogenen und genetischer Faktoren: An strukturellen Grundlagen identifizierte der SFB neue Regulatoren von innate und adaptive immunity (Proteine und ncRNAs, u.a. PARs, CCNs, APN, miRs, lncRNAs) und untersuchte ihre Rollen in der Pathogenese viraler and autoimmunologischer DCMi. Strukturen, welche wichtuige kardiotrope Virusinfektionen determinieren, wurden en detail untersucht incl. Expressionsmustern und biologischen Funktionen zellulärer Virusrezeptoren (u.a. für CVB3, B19V) und zelltyp- und organspezifischer Besonderheiten, welche replikative vs. latente Virusinfektion determinieren. Mit knockout und transgenen Tier- und Zellkulturmodelle konnten Determinanten von differentiellem Zell/Organtropismus und intrazellulären Verhalten kardiotroper Viren aufgeklärt werden. Hinsichtlich der Epidemiologie wurden die Häufigkeiten DCM-relevanter Viren (u.a. CVB3, ADV, B19V, HHV6), deren Krankheitsassoziationen in grossen Kohorten, sowie Mutationsfrequenzen in immunregulatorischen Genen bestimmt (u.a. TLRs, CCR5). Neuartige molekulare Pathomechanismen und Therapiestrategien: Virus-Wirt Interaktionen wurden unter Aspekten 1. molekularer Virologie und direkter Virus-Effekte und 2. Immunsystem-vermittelter indirekter Effekte untersucht. Hinsichtlich Aspekt 1 wurden activation/silencing Mechanismen von Viren in verschiedenen Zielzellen charakterisiert, in Modellsystemen und Patienten, mit Einschluss Protein-kodierenden und nichtkodierender viraler Transkripte. Dies ermöglichte z.B. die Diskrimierung B19V-positiver Patienten-Subgruppen anhand viraler transkriptioneller Aktivität, und ähnliche Untersuchungen hinsichtlich anderer kardiotropen Viren werden durchgeführt. Im Hinblick auf Aspekt 2 wurde der dominierende Einfluss indirekter immunologischer, in Relation zu direkter viraler Schädigung, unter bestimmten Bedingungen evident durch Untersuchung immunogenetisch modifizierter Tiermodellen (u.a. TRIF, TLR, PAR, APN, lncRNA knockout Tiere), und einige dieser Befunde wurden bereits in Patienten bestätigt. Bemerkenswerterweise erwies sich gestörte Immunzellmigration als ein integrierendes Prinzip der Vermittlung immunogenetischer Faktoren/dDefekte auf die kardiale Pathogenese. Demgemäss wurden Immunsystem-Herz Interaktionen ein zentrales Forschungsthema und werden sicher die kardiovaskuläre Forschung über den SFB hinaus beeinflussen. SFB-Forschung zu Aspekten 1 und 2 führten zu wichtigen neuen Einsichten und Identifizierung neuartiger targets (Proteine, miRs, lncRNAs) für die Therapie fehlregulierter pathogener Immunsystem-Funktionen. Hinsichtlich direkter antiviraler Therapien wurden u.a. Blockade von Virusrezeptoren durch rekombinante Proteine oder RNAi-vermitteltes silencing von Virusrezeptoren evaluiert, sowie RNAi für das silencing pathogener viruskodierter Transkripte. Hinsichtlich immunomodulatorischer Therapie wurden u.a. neue Zellmigrations-modulierende Proteine und mimetische Peptide entdeckt und evaluiert, sowie anti-miR Oligonucleotide und mesenchymale Stammzellen zur Kontrolle von Immunsystem-Herz Interaktionen. Neuartige Systeme zur in vivo Anwendung molekulartherapeutischer Strategien wurden im SFB neu entwickelt. Klinische diagnostische und therapeutische Translation der neuen Erkenntnisse: Über die gesamte Förderzeit wurde eine sehr grosser Satz klinischer Daten und Bioproben gewonnen, welcher umfangreiche diagnostische translationale Forschung ermöglichte zum 1. natürlichen Langzeitverlauf von DCMi-Subtypen (differente kardiotrope Viren und pathogene Immunreaktionen) und 2. Identifikation neuer Marker für deren prognostische Einschätzung. Der SFB hat eine Daten-und Bioproben-Basis geschaffen, die solche Studien ermöglichte, und sie zur Etablierung klinischer, Protein- und ncRNA Marker des Krankheitsverlauf eingesetzt. Ohne die kontinuierliche und enge interdisziplinäre Kooperation zwischen den klinischen und grundlagenwissenschaftlichen Disziplinen im SFB wären diese translationalen Studien sicher unmöglich gewesen. Parall zu diesen Arbeiten, und diese von klinischer Seite wesentlich unterstützend, wurden neue diagnostische Prozeduren und Richtlinien für die klinische Praxis von oder mit SFB-Forschern geschrieben. In dieser Weise wurde die Differentialdiagnostik und Prognoseabschätzung der DCMi wesentlich verbessert, welches die Voraussetzung schuf für zielgerichtetere und effizientere Therapien verschiedener DCMi-Unterformen. Implikationen des SFB für die zukünftige Forschung: Die SFB Forschung wir oben skizziert hat wichtige Implikationen über die primäre Zielkrankheit DCMi hinaus, da mehrere Forschungswege auf neue pathogene Prozesse und therapeutische Strategien führten, die für die kardiovaskuläre Forschung generell interessant sind. Ein Aspekt ist die Notwendigkeit weiterer Exploration von Immunsystem-Herz Interaktionen, die Schlüsselrollen bei mehreren kardiovaskulären Erkrankungen spielen. Ein weiterer Aspekt, ausgelöst von klinischen und experimentellen Beobachtungen, ist die wachsende Erkenntnis pathogener und therapeutischer Implikationen des nichtkodierenden Humangenoms (u.a. miRs und lncRNAs als pathogene Faktoren und therapeutische targets). Diese beiden Forschungslinien des SFB konvergieren mit wichtigen Forschungsarbeiten mit anderen Gruppen weltweit, und dokumentieren den Einfluss und die Rolle des SFB Arbeiten im internationalen Kontext. Dies schliesst auch internationale Anstrengungen zur klinischen Translation molekularer Therapien ein, u.a. Gen- und RNA-therapeutische Ansätze sowie sowie immunmodulatorische Proteine und Peptide. Die internationalen Kooperationen von SFB-Wissenschaftlern werden in den kommenden Jahren fortgeführt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Alterations in myocardial tissue factor expression and cellular localization in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1081-9
Szotowski
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jacc.2004.12.061) - High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with "idiopathic" left ventricular dysfunction. Circulation 2005; 111:887-93
Kühl
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/01.cir.0000155616.07901.35) - Viral persistence in the myocardium is associated with progressive cardiac dysfunction. Circulation 2005; 112:1965-70
Kuhl
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.105.548156) - Utility of Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in the estimation of diastolic function in heart failure with normal ejection fraction. Circulation 2007; 116: 637-4
Kasner
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.106.661983) - Biglycan is required for adaptive remodeling after myocardial infarction. Circulation 2008; 117: 1269-76
Westermann
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.107.714147) - Complication rate of right ventricular endomyocardial biopsy via the femoral approach: a retrospective and prospective study analyzing 3048 diagnostic procedures over an 11-year period. Circulation 2008; 118: 1722-8
Holzmann
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.107.743427) - Description of a local cardiac adiponectin system and its deregulation in dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 2008; 29: 1168-80
Skurk
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehn136) - Role of left ventricular stiffness in heart failure with normal ejection fraction. Circulation 2008; 117: 2051-60
Westermann
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.107.716886) - Suspected chronic myocarditis at cardiac MR: diagnostic accuracy and association with immunohistologically detected inflammation and viral persistence. Radiology 2008; 246: 401-9
Gutberlet
(Siehe online unter https://doi.org/10.1148/radiol.2461062179) - The tight junction protein CAR regulates cardiac conduction and cell-cell communication. J Exp Med 2008; 205: 2369-79
Lisewski
(Siehe online unter https://doi.org/10.1084/jem.20080897) - Cardiac deletion of the Coxsackievirus-adenovirus-receptor abolishes CVB3 infection and prevents myocarditis in vivo. J Am Coll Cardiol 2009; 7; 53: 1219- 26
Shi
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.10.064) - Cdc2-like kinases and DNA topoisomerase I regulate alternative splicing of tissue factor in human endothelial cells. Circ Res 2009; 104, 589-99
Eisenreich
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circresaha.108.183905) - Long-term cardiac-targeted RNA interference for the treatment of heart failure restores cardiac function and reduces pathological hypertrophy. Circulation 2009; 119: 1241-52
Suckau
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.108.783852) - Osteopontin: a fibrosis-related marker molecule in cardiac remodeling of enterovirus myocarditis in the susceptible host. Circ Res 2009; 104: 851-9
Szalay
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circresaha.109.193805) - Prevention of cardiac dysfunction in acute coxsackievirus B3 cardiomyopathy by inducible expression of a soluble coxsackievirus-adenovirus receptor. Circulation 2009; 120: 2358-66
Pinkert
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.108.845339) - Cardiac-targeted delivery of regulatory RNA molecules and genes for the treatment of heart failure (review). Cardiovasc Res 2010; 86:353-64
Poller
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/cvr/cvq056) - Human Parvovirus B19-Myocarditis: Quantitative Assessment of Viral Loads. New Engl J Med 2010; 362: 1248-49
Bock
(Siehe online unter https://doi.org/10.1056/NEJMc0911362) - Immunoproteasomes preserve protein homeostasis upon interferon-induced oxidative stress. Cell 2010; 142: 613-24
Seifert
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.07.036) - Interferon-beta modulates endothelial damage in patients with cardiac persistence of human parvovirus B19 infection. J Infect Dis 2010; 201: 936-45
Schmidt- Lucke
(Siehe online unter https://doi.org/10.1086/650700) - Matricellular signaling molecule CCN1 attenuates experimental autoimmune myocarditis by acting as a novel immune cell migration modulator. Circulation 2010; 122: 2688-98
Rother
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.110.945261) - Diastolic tissue Doppler indexes correlate with the degree of collagen expression and cross-linking in heart failure and normal ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2011; 57:977-85
Kasner
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.10.024) - Impairment of immunoproteasome function by beta5i/LMP7 subunit deficiency results in severe enterovirus myocarditis. PLoS Pathogens 2011; 7: e1002233
Opitz
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002233) - Mesenchymal stem cells improve murine acute coxsackievirus B3-induced myocarditis. Eur Heart J 2011; 32: 2168-78
Van Linthout
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq467) - Reduced degradation of the chemokine MCP-3 by Matrix Metalloproteinase-2 exacerbates myocardial inflammation in experimental viral cardiomyopathy. Circulation 2011; 124: 2082-93
Westermann
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.111.035964) - The management of myocarditis (review). Eur Heart J 2011; 32: 2616-25
Schultheiss
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr165) - CCN1: A Novel Inflammation Regulated Biphasic Immune Cell Migration Modulator. Cell Mol Life Sci 2012; 69: 3101-13
Löbel
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00018-012-0981-x) - Interferon-β Improves Survival in Enterovirus-Associated Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1295-6
Kühl
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.06.026) - A distinct subgroup of cardiomyopathy patients characterized by transcriptionally active cardiotropic erythrovirus and altered cardiac gene expression. Basic Res Cardiol 2013; 108: 372
Kuhl
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00395-013-0372-y) - Adiponectin protects against Toll-like receptor 4-mediated cardiac inflammation and injury. Cardiovasc Res 2013; 99: 422-31
Jenke
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/cvr/cvt118) - Cardiovascular RNA Interference Therapy: The Broadening Tool and Target Spectrum (review). Circ Res 2013; 113; 588-602
Poller
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circresaha.113.301056) - Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2013; 34: 2636-48
Caforio
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht210) - EMMPRIN and its ligand Cyclophilin A as novel diagnostic markers in inflammatory cardiomyopathy. Int J Cardiol 2013; 163: 299-304
Seizer
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2011.06.049) - Immunoproteasomes are important for proteostasis in immune responses. Cell 2013; 152: 935-7
Ebstein/ Voigt
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.02.018) - Innate immune interleukin-1 receptor-associated kinase 4 exacerbates viral myocarditis by reducing CCR5(+) CD11b(+) monocyte migration and impairing interferon production. Circulation 2013; 128: 1542-54
Valaperti
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.113.002275) - Myocardial gene expression profiles and cardiodepressant autoantibodies predict response of patients with dilated cardiomyopathy to immunoadsorption therapy. Eur Heart J 2013; 34: 666-675
Ameling
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehs330) - Protease-activated receptor-2 regulates the innate immune response to viral infection in a Coxsackievirus B3-induced myocarditis. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 1737-45
Weithauser
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.05.076) - Adiponectin promotes coxsackievirus B3 myocarditis by suppression of acute anti-viral immune responses. Basic Res Cardiol 2014; 109: 408
Jenke
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00395-014-0408-y) - CCR5del32 polymorphism is a protective factor in non-ischemic cardiomyopathy. Int J Cardiol 2014, EPub Mar 21
Lassner
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2014.03.123) - Improved diagnosis of idiopathic giant cell myocarditis and cardiac sarcoidosis by myocardial gene expression profiling. Eur Heart J 2014, EPub Mar 24
Lassner/ Kühl
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu101) - Single-target RNA interference for the blockade of multiple interacting proinflammatory and profibrotic pathways in cardiac fibroblasts J Mol Cell Cardiol 2014; 66: 141-56
Tank/ Lindner
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2013.11.004)
