Kartierung der Toll-Wege: Visualisierung der räumlichen und funktionellen Segregation von endosomalen Toll-like-Rezeptoren

• Antragstellerin: Dr. Olivia Majer
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 547934027

Das angeborene Immunsystem nutzt keimbahnkodierte Mustererkennungsrezeptoren, um pathogen-assoziierte Merkmale zu erkennen und eine Immunantwort einzuleiten. Wo genau in der Zelle diese Rezeptoren platziert sind und aktiviert werden hat einen entscheidenden Einfluss auf die Immunantwort, und stellt somit ein grundlegendes Prinzip der Immunregulation dar. Meine Forschung integriert die beiden Wissenschaftsbereiche der Immunologie und Zellbiologie, um zu untersuchen, wie die räumliche Organisation von Nukleinsäure-erkennenden Toll-like-Rezeptoren (TLRs) innerhalb der Immunzelle das Signalverhalten dieser Rezeptorfamilie bestimmt. Die Erkennung von mikrobiellen Nukleinsäuren ist für eine wirksame Immunität von wesentlicher Bedeutung, birgt jedoch das Risiko der Selbsterkennung und Autoimmunität. Um erfolgreich zwischen Eigen- und Fremd-Nukleinsäuren zu unterscheiden, limitieren TLRs den Kontakt mit wirtseigener DNA und RNA, indem sie ihre Lokalisierung auf intrazelluläre endosomale Vesikel beschränken. Mehrere Mechanismen wirken zusammen, um diese Kompartimentierung zu erreichen. Wie jedoch das Signalverhalten und die Aktivität dieser potenziell selbstreaktiven Rezeptoren ins endosomale Netzwerk integriert sind, ist noch kaum verstanden. Die Aufklärung der genauen subzellulären Lokalisierung von TLRs, und die Art und Weise, wie die komplexe endosomale Landschaft ihr Signalverhalten formt, ist unerlässlich für das Verständnis, wie TLRs erfolgreich eine Selbsterkennung vermeiden aber gleichzeitig Schutz vor Infektionen bieten. In diesem Projekt wollen wir diese grundlegenden Aspekte der TLR-Biologie untersuchen, indem wir unsere Expertise in hochauflösender Mikroskopie einsetzen, um TLRs in Immunzellen von Menschen und Mäusen in ihrem endogenen Kontext sichtbar zu machen, was uns einen noch nie dagewesenen Einblick in die Immunregulation ermöglicht. Unsere bisherigen Daten deuten auf unterschiedliche subzelluläre Lokalisierungen und verschiedene Interaktionen von TLRs mit endosomalen Proteinen hin, was auf einzigartige Funktionen unter den TLR Rezeptoren schließen lässt. Darauf aufbauend werden wir die spezifischen Sortier- und Signalisierungsmechanismen aller Nukleinsäure-erkennenden TLRs (3, 7/8, 9 und 13) vergleichend untersuchen, um neue Prinzipien aufzudecken, wie Rezeptor-Transport und Endosomen-Störungen die Immunantwort beeinflussen. Diese Arbeit wird einen bahnbrechenden konzeptionellen Rahmen für das Verständnis liefern, wie die subzelluläre Organisation von TLRs ihr Signalverhalten und ihre Selbstreaktivität steuert, mit einem wichtigen Erkenntnisgewinn für Autoimmunerkrankungen, Infektionen und Entzündungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen