Sekretiertes EGFL7 bestimmt die Integrität der Blut-Hirn-Schranke bei malignen Gliomen

• Antragsteller: Professor Dr. Mirko H.H. Schmidt
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 547036223

Glioblastome zählen zu den häufigsten bösartigen Tumoren des zentralen Nervensystems und sind gegenwärtig nicht heilbar. Aktuell liegt die Lebenserwartung von Patienten nach der Erstdiagnose bei nur 15 bis 18 Monaten. Zudem sind überproportional viele junge Patienten von dieser Krankheit betroffen, was sich in einem hohen Verlust an Lebens- und Arbeitsjahren äußert. Gliome zeichnen sich durch eine gesteigerte Neubildung von Blutgefäßen aus, die eine sehr heterogene Ausbildung der Blut-Hirn-Schranke aufweisen. Diese Barriere schützt physiologisch das Gehirn vor toxischen Substanzen, limitiert jedoch auch den Zugang von Chemotherapeutika und wirkt daher protektiv für den Hirntumor. Mechanistisch beeinflussen Glioblastome Blutgefäße und die Blut-Hirn-Schranke durch die Ausschüttung von Faktoren, die ein tumorförderndes Mikromilieu schaffen. Einer dieser Faktoren ist das dem Epidermalen Wachstumsfaktor-ähnliche Protein 7 (EGFL7), welches von Endothelzellen sezerniert und in die extrazelluläre Matrix eingelagert wird. Die Matrix von Gliomen ist im Vergleich zu nicht-tumoralem Gewebe steifer, was die Gefäßintegrität und Durchlässigkeit für Chemotherapeutika beeinflussen kann. EGFL7 stimuliert physiologisch wie pathologisch die Blutgefäßneubildung in vivo und wirkt stabilisierend auf die Blut-Hirn-Schranke. Zudem konnten EGFL7-hemmende Antikörper im Gliommodell bereits erfolgreich zur Verlängerung des Überlebens eingesetzt werden. Neu generierte Mauslinien zur spezifischen Manipulation von EGFL7 in Endothelzellen, muralen Zellen und Astrozyten in Kombination mit aktuellen Techniken erlauben es nun, den Einfluss von EGFL7 auf die Blutgefäßneubildung und die Blut-Hirn-Schranke im zentralen Nervensystem und in malignen Hirntumoren besser zu verstehen, um EGFL7 und Proteine mit ähnlicher Funktion zur therapeutischen Intervention zu nutzen. Insbesondere die Zusammensetzung, Integrität und Funktionalität der Gefäße steht bei unseren Studien im Vordergrund. Derart werden wir neue Zielgene identifizieren und diese manipulieren, um die Neubildung von Blutgefäßen in und um Hirntumore zu reduzieren und maligne Gliome durch die reversible Öffnung der Blut-Hirn-Schranke besser zugänglich für Chemotherapeutika machen. Dies wird neuartige therapeutische Optionen zur Behandlung von Patienten mit malignen Hirntumoren eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen