Neue Glutaminylcyclase-Inhibitoren aus marinen Mikroalgen und anderen natürlichen Quellen als Wirkstoffkandidaten zur Behandlung von Parodontitis

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Carola Griehl; Professor Dr. Stefan Reichert; Professor Dr. Stephan Schilling; Professorin Dr. Susanne Schulz
• Fachliche Zuordnung: Zahnheilkunde; Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 546584339

Das Ziel des Projektes ist es, Substanzen aus marinen Mikroalgen und aus Moosen als potentielle Inhibitorwirkstoffe zu evaluieren. Von Interesse sind insbesondere Glutaminylcyclase-Inhibitoren, die aus der Lipidfraktion von Mikroalgenarten isoliert werden, die zu den Kieselalgen (Bacillariophyta) und Eustigmatophyceen (Ochrophyta) gehören - also zu Klassen, die in dieser Hinsicht noch nicht untersucht wurden. Die Kultivierung einiger dieser Spezies ist anspruchsvoll, aber von entscheidender Bedeutung, da für die detaillierte Analyse der Wirkstoffe und für eine zukünftige biotechnologische Produktion von Algenextrakten für Phytopharmaka ausreichende Mengen an Algenbiomasse erzeugt werden müssen. Glutaminylcyclasen (QC/iso-QC) stehen aktuell im Fokus der Forschung als Zielmoleküle für die Behandlung von neurodegenerativen und entzündlichen Erkrankungen sowie von Tumor-erkrankungen. Ein erster QC-Inhibitor PQ912 wurde in einer klinischen Phase-II-Studie als Wirkstoff gegen die Alzheimer-Erkrankung. Darüber hinaus wurden QCs in pathogenen Bakterien entdeckt, die Parodontitis verursachen. Das vorliegende Projekt strebt in Modellen für Parodontitis und für bakterielle Infektionen durch parodontale Erreger einen "proof-of-concept" an für die Hemmung von QCs durch aus Algen stammende Naturstoffe und deren Derivate. Neben Mikroalgen sollen auch Laub- (Bryophyta) und Lebermoose (Marchantiophyta) hinsichtlich QC-Inhibition und weiterer noch unbekannter Inhibitoreffekte untersucht werden, da diese in ersten Versuchen eine hemmende Wirkung auf den Parodontitis-Erreger P. gingivalis gezeigt haben. In früheren Arbeiten konnten die Antragsteller nachweisen, dass die Glutaminylcyclase in vitro durch Sulfolipid-haltige Mikroalgenextrakte inhibiert wird. Es fehlen jedoch Studien zum Nachweis der Wirksamkeit in zellulären Modellen und Kenntnisse über die strukturelle Grundlage der Hemmung zur Erforschung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen. Die Hauptziele des Projektes sind daher: (I) Isolierung von Sulfolipiden und anderen potentiellen QC-Inhibitoren aus natürlichen Quellen und Validierung der Inhibierung von humaner und bakterieller QC/iso-QC in vitro; (II) Verifizierung der QC/iso-QC-Inhibierung und der noch unbekannten Inhibitoreffekte von Moosen in einem zellulären Modell für bakterielles Wachstum (P. gingivalis) und (III) in einem Mausmodell für Parodontitis; (IV) Untersuchung der Inhibitor-QC/iso-QC-Bindungskomplexe; (V) Entwicklung von Formulierungen für die Applikation von hydrophoben Wirkstoffen. Auf der Grundlage der Ergebnisse sollen anschließend Leitstruktur-Optimierungen durchgeführt werden. Zudem ist eine direkte Nutzung aufgereinigter Phytoextrakte als funktionelle Inhaltsstoffe in Zahnpflegeprodukten zur Vorbeugung von Parodontitis angestrebt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen