PlacentAging: Die Freisetzung von mtDNA in extrazellulären Vesikeln

• Antragsteller: Jose Martin Murrieta Coxca, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545960042

Das Konzept von "PlacentAging" bezieht sich auf den Alterungsprozess der Plazenta während der Schwangerschaft. Obwohl das Altern als normaler Prozess in der Plazentaentwicklung betrachtet wird, kann auch das fortgeschrittene mütterliche Alter (advanced maternal age-AMA), definiert als 35 Jahre oder älter bei der Geburt, diesen Prozess beeinflussen. AMA korreliert mit einem höheren Risiko für Schwangerschaftsstörungen, neben anderen Faktoren potenziell auch bedingt durch vorzeitiges Altern der Plazenta. Um diesen Prozess besser zu verstehen, konzentriert sich das Projekt "PlacentAging" auf zirkulierende zellfreie mitochondriale DNA (ccf-mtDNA) als kritischen Regulator von Seneszenzmerkmalen im Alter. MtDNA wird in membrangebundener und ungebundener Form in extrazellulären Vesikeln (EVs) freigesetzt, die in großer Menge von Trophoblastzellen abgegeben und aufgenommen werden können. Dadurch werden zahlreiche Informationen zwischen verschiedenen benachbarten und entfernten Zellen übermittelt. Wir erwarten, dass mit mtDNA beladene EVs die interzelluläre Kommunikation in der Plazenta beeinflussen und mit deren Altern und physiologischen und pathologischen funktionalen Veränderungen im Verlauf der Schwangerschaft assoziiert sein können. Wir vermuten, dass EVs von Trophoblastzellen von AMA-Müttern im Vergleich zu jüngeren Müttern erhöhte Mengen an membrangebundenem mtDNA aufweisen. Dieser Anstieg könnte zu einer Beschleunigung von Seneszenzprozessen in der gesamten Plazenta führen. Die dadurch beeinträchtigte Funktion der Trophoblastzellen könnte sich durch eine verringerte Zellfusion, insbesondere bei der Trophoblastsynzytialisierung, manifestieren und eine unzureichende Plazentaentwicklung im Zusammenhang mit vorzeitigem Altern bewirken. Um die Vorgänge genauer zu versehen, sollen im vorgeschlagenen Projekt „PlacentAging“ Trophoblastzellen aus Plazenten junger und älterer Mütter isoliert werden. Aus deren Kulturen sollen EVs angereichert werden, die phänotypisch und biochemisch charakterisiert und auf ihren mtDNA-Gehalt untersucht werden sollen. Wir vermuten, dass durch Übertragung von mtDNA in EVs zwischen Trophoblastzellen gegenseitig Senszenz induziert werden kann. Nach erfolgreichem Abschluss dieses Projekts planen wir ein Nachfolgeprojekt zu weiteren genaueren molekularen Mechanismen des Plazenta-Aging sowie assoziierten mitochondrialen Dysfunktionen und deren Auswirkungen auf die Gesundheit von Plazenta, Fetus und Mutter.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen