Tierexperimentelle und humangenetische Untersuchungen zur Bedeutung humoraler und aktivitätsabhängiger Mechanismen beim postoperativen Schmerz
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Chirurgische Eingriffe gehen meist mit einer Traumatisierung von Gewebe einher, welche zu Entzündungsreaktionen und einer Sensibilierung gegenüber Schmerzreizen (Hyperalgesie) führen kann. In den meisten Fällen klingt diese Hyperalgesie mit der Entzündung wieder ab. Bei einigen Patienten persistiert der Schmerz jedoch länger und kann in eine chronische Schmerzkrankheit übergehen. Im vorliegenden Projekt wurden die neurophysiologischen Prozesse, die dieser postoperativen Schmerzsensibilisierung zugrunde liegen, mit humangenetischen Ansätzen und mit Hilfe von genetisch modifizierten Mäusen in Tiermodellen des postoperativen Schmerzes untersucht. Der Schwerpunkt lag hierbei auf Mechanismen, die zu einem Verlust an schneller synaptischer Hemmung im Rückenmark führen und so Hyperalgesie induzieren. Im Fokus stand eine vertiefte Analyse der beteiligten Signaltransduktionswege und die Untersuchung ihres Beitrages zur postoperativen Hyperalgesie. Entzündliche, durch spinale Prostaglandine vermittelte Hyperalgesie wurde in genetischen Mausmodellen und mit Hilfe von pharmakologischen Antagonisten untersucht. Wir konnten hierbei eine dominierende Rolle des EP2-Prostaglandinrezeptors gegenüber dem EP1-Rezeptor für die entzündliche Hyperalgesie bestätigen. In anschließenden Experimenten zeige sich aber, dass eine Prostaglandin E2 und EP2-Rezeptor vermittelte Hemmung spinaler Glycinrezeptoren keinen signifikanten Beitrag zur postoperativen Hyperalgesie im Mausmodell leistet. Zum zweiten wurde ein Beitrag von aktivitätsabhängiger Cannabinoidrezeptor-vermittelter Sensibilisierung untersucht. Vorausgehende Arbeiten unserer Gruppe hatten gezeigt, dass Endocannabinoide und CB1-Rezeptoren eine kritische Rolle bei der Entstehung von C-Faser-induzierter sekundärer Hyperalgesie spielen. Weitere Untersuchungen haben zusätzliche Funktionen von Endocannabinoiden und CB1-Rezeptoren in der spinalen nozizeptiven Verarbeitung offengelegt (antinozizeptive Wirkung). Darüber hinaus wurde der Einfluss von Anästhetika auf die zerebrale Verarbeitung nozizeptiver Stimuli mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI) in Mäusen untersucht. Es zeigte sich, dass therapeutische Konzentrationen der untersuchten Anästhetika zwar die kortikale und subkortikale Informationsverarbeitung beeinflussen, plastische Lernprozesse im somatosensorischen Kortex aber nicht verhindern. Komplementär zu den tierexperimentellen Ansätzen wurde eine klinisch-humangenetische Studie fortgesetzt mit dem Ziel, Polymorphismen in Genen der PGE2-vermittelten Schmerzsignalwege zu identifizieren, die mit erhöhter postoperativer Hyperalgesie assoziiert sind. Für das GLRA3-Gen (α-Untereinheit des neuronalen Glycinrezeptors), fand sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem SNP rs12507854 und dem entsprechenden Haplotyp mit einem niedrigen postoperativen Analgetikaverbrauch. Die funktionelle Relevanz dieses Polymorphismus ist bislang jedoch noch unklar. Mit Hilfe eines experimentellen humanen Schmerzmodells wurde parallel dazu in einer Probandenstudie überprüft, ob sich die Träger der relevanten Genotypen in ihrer Empfindlichkeit gegenüber standardisierten akuten oder tonischen Schmerzreizen unterscheiden. Im Fokus stand hierbei das PTGER2-Gen (EP2-Rezeptor), für welches aufgrund der niedrigen Prävalenz der untersuchten Polymorphismen jedoch keine aussagekräftige Auswertung möglich war. Zusammenfassend ist es gelungen, das Verständnis der Mechanismen der postoperativen Schmerzsensibilisierung zu verbessern und neue Erkenntnisse bzgl. der genetischen Ursachen individueller Unterschiede in der Schmerzempfindlichkeit zu generieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2008) Reversal of pathological pain through specific spinal GABAA receptor subtypes. Nature 451:330-4
Knabl J, Witschi R, Hösl K, Reinold H, Zeilhofer U, Ahmadi S, Brockhaus J, Sergejeva M, Hess A, Brune K, Fritschy JM, Rudolph U, Möhler H, Zeilhofer HU
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(2009) Genuine antihyperalgesia by systemic diazepam revealed by experiments in GABAA receptor point-mutated mice. Pain 141:237-43
Knabl J, Zeilhofer UB, Crestani F, Rudolph U, Zeilhofer HU
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(2009) Spinal endocannabinoids and CB1 receptors mediate C fiber-induced heterosynaptic pain plasticity. Science 325:760-4
Pernía-Andrade AJ, Kato A, Witschi R, Nyilas R, Katona I, Freund TF, Watanabe M, Filitz J, Koppert W, Schüttler J, Ji G, Neugebauer V, Marsicano G, Lutz B, Vanegas H, Zeilhofer HU
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(2010) A genome-wide Drosophila screen for heat nociception identifies alpha2delta3 as an evolutionarily conserved pain gene. Cell 143(4): 628-38
Neely GG, Hess A, Costigan M, Keene AC, Goulas S, Langeslag M, Griffin RS, Belfer I, Dai F, Smith SB, Diatchenko L, Gupta V, Xia CP, Amann S, Kreitz S, Heindl-Erdmann C, Wolz S, Ly CV, Arora S, Sarangi R, Dan D, Novatchkova M, Rosenzweig M, Gibson DG, Truong D, Schramek D, Zoranovic T, Cronin SJ, Angjeli B, Brune K, Dietzl G, Maixner W, Meixner A, Thomas W, Pospisilik JA, Alenius M, Kress M, Subramaniam S, Garrity PA, Bellen HJ, Woolf CJ, Penninger JM
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(2010) Combining functional magnetic resonance imaging with mouse genomics: new options in pain research. Neuroreport 21(1):29-33
Heindl-Erdmann, C, Axmann R, Kreitz S, Zwerina J, Penninger J, Schett G, Brune K, Hess A
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(2011) Contribution of peripheral versus central EP1 prostaglandin receptors to inflammatory pain. Neurosci Lett 495:98-101
Johansson T, Narumiya S, Zeilhofer HU
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(2011) HZ166, a novel GABAA receptor subtype-selective benzodiazepine site ligand, is antihyperalgesic in mouse models of inflammatory and neuropathic pain. Neuropharmacol 60:626-32
Di Lio A, Benke D, Besson M, Desmeules J, Daali Y, Wang ZJ, Edwankar R, Cook JM, Zeilhofer HU
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(2011) On the use of alpha-chloralose for repeated BOLD fMRI measurements in rats. J Neurosci Methods 195(2):236-40
de Celis Alonso, B, Makarova T, Hess A
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(2012) Chronic Pain States: Pharmacological Strategies to Restore Diminished Inhibitory Spinal Pain Control. Annu Rev Pharmacol Toxicol 52:111-33
Zeilhofer HU, Benke D, Yevenes GE
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(2012) Endocannabinoid-dependent plasticity at spinal nociceptor synapses. J Physiol 590:4717-33
Kato A, Punnakkal P, Pernía-Andrade AJ, von Schoultz C, Sharopov S, Nyilas R, Kátona I, Zeilhofer HU
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(2012) Hyperalgesia by low doses of the local anesthetic lidocaine involves cannabinoid signaling: an fMRI study in mice. Pain 153(7):1450-8
Bosshard SC, Grandjean J, Schroeter A, Baltes C, Zeilhofer HU, Rudin M
