Die Rolle extrinsischer und intrinsischer Faktoren in der Differenzierung humaner T-bethighCD21low B-Zellen

• Antragstellerin: Dr. Baerbel Keller
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545533246

Menschliche T-bethighCD21low B-Zellen bilden eine atypische B-Zellpopulation, die sich im Blut von Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie dem systemischem Lupus erythematodes (SLE), Common Variable Immunodeficiency (CVID) und chronischen Infektionen wie HIV ansammelt. Eine Funktion als kompetente Gedächtnis-B-Zellen zu fungieren, eine verstärkte Differenzierung in Antikörper-sezernierende Zellen oder der Zustand einer terminalen Differenzierung wurde diskutiert. Ihre erhöhte Antigenreaktivität, die insbesondere im Zusammenhang mit Autoimmunkrankheiten ein pathogenes Potenzial birgt, macht die Relevanz gezielter Behandlungsmöglichkeiten deutlich. T-bethighCD21low-B-Zellen werden durch IFNg/BZR-Stimulation induziert. Wir zeigten außerdem die essentielle Rolle der T-Zell-Hilfe für die Entstehung dieser Zellen. Der Transkriptionsfaktor (TF) T-bet ist entscheidend für ihre Entwicklung und trägt maßgeblich zu deren Transkriptionsregulation bei, er reicht allein jedoch nicht aus, um den Phänotyp zu induzieren. T-bet agiert in einem TF-Netzwerk, das die Genexpression reguliert. Unsere Daten deuten an, dass BATF und OCT2, in T-bethighCD21low-B-Zellen von CVID Patienten stark exprimiert, Teil dieses Netzwerks sind. Beide TF sind auch in die frühe Plasmazelldifferenzierung involviert. In dieser Studie wollen wir die Rolle dieser TF, ihre Induktion und den Mechanismus des alternativen Netzwerks, dass es sich in Gegenwart von T-bet ausbildet, untersuchen. Wir erwarten, dass das T-bet-zentrierte Netzwerk die Differenzierung einer T-bethighCD21low B-Zelle gegenüber einer Plasmazelle favorisiert. Der Erkenntnisgewinn über dieses alternative TF Netzwerk wird das Verständnis dieser Population verbessern und im pathologischen Kontext ein gezielter Eingriff in deren Differenzierung ermöglichen. Des Weiteren werden wir die Rolle einer STAT1-Überexpression in B-Zellen untersuchen: STAT1 ist erhöht in CD21pos B-Zellen von CVID Patienten mit einer T-bethighCD21low-B-Zellexpansion. Diese Erhöhung ist mutmaßlich durch das vorherrschende IFN-Milieu ausgelöst und kann das STAT1-abhängige JAK/STAT-Signalling auf verschieden Zytokine verschieben und so die Transkription von Zielgenen verändern. Diese Verschiebung könnte die Differenzierung von potenziell schädlichen T-bethighCD21low B-Zellen auf Kosten klassischer Gedächtnis- oder Plasmazellen begünstigen. Daher werden wir die STAT1-Expression bei anderen Krankheiten untersuchen, die mit einer Expansion von T-bethighCD21low-B-Zellen einhergehen. Unsere Ergebnisse werden STAT1 als einen mutmaßlichen Schlüsselfaktor für die Entwicklung dieser potenziell pathogenen B-Zelle beleuchten und Hinweise zum Einsatz von JAKinibs in diesen Patientenkohorten liefern. Die Ergebnisse dieser Studie werden neue Einblicke in die grundlegende Rolle von TF Netzwerken in einer T-bet-gesteuerten B-Zellpopulation liefern, die eng mit einem chronisch entzündeten Immunsystem assoziiert ist und neue Strategien für eine gezielte Behandlung eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen