Erforschung der Rolle von PRDM16 bei der Entwicklung und Erkrankung der Arterien

• Antragsteller: Dr. Manu Beerens, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 545459527

Der Transkriptionsfaktor Positive Regulatory Domain Containing Protein 16 (PRDM16) spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von braunem Fettgewebe und Neuronen und ist entscheidend an der Homöostase von Stammzellpopulationen in verschiedenen Organen beteiligt. Das PRDM16 Gen wird auch im Herzventrikel exprimiert und genomweite Assoziationsstudien haben PRDM16 Mutationen mit Herzversagen bei jungen Patient*innen in Verbindung gebracht. Aktuelle Daten aus Zebrafish- und Mausmodellen zeigen übereinstimmend, dass PRDM16 in diesen Systemen eine entscheidende Rolle für die Herzentwicklung und -funktion einnimmt. Unsere eigenen Arbeiten zeigen, dass PRDM16 nicht nur von ventrikuläre Kardiomyozyten, sondern auch von arteriellen, nicht aber von venösen, Endothelzellen während der Entwicklung und im adulten Organismus stark exprimiert wird. Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass Mäuse mit einer endothel-spezifischen PRDM16-Defizienz eine Ischämie-induzierte endothelial Dysfunktion, Defekte in der Kollateralarterienentwicklung und eine verringerte Regeneration der Perfusion nach Ligation der Femoralarterie aufweisen. Komplementär hierzu konnten wir im Zebrafishmodell zeigen, dass PRDM16 über bislang nicht vollständig verstandene Mechanismen den kanonischen Notch-Signalweg bei der Gefäßentwicklung reguliert. Die genauen Funktionen von endothelialem PRDM16 bei der Entwicklung und Erkrankung von Arterien sind jedoch noch nicht verstanden. Aktuelle klinische Studien legen eine Funktion von PRDM16 bei koronarer Herzkrankheit und Schlaganfall nahe und motivieren mechanistische und funktionelle Analysen von PRDM16 und seines Paralog PRDM3 in Endothelzellen, bei der Gefäßentwicklung sowie thrombotischen Erkrankungen. Daher zielt dieser multidisziplinäre Antrag darauf ab, die molekularen Mechanismen der endothelialen PRDM3/16-vermittelten Signalübertragung bei der Gefäßentwicklung zu charakterisieren, die Funktion und therapeutische Modulation von PRDM3/16 bei arteriellen Thrombosemodellen an Mäusen zu analysieren und an humanen krankheitsrelevant in-vitro-Ansätzen zu validieren. Der Antrag wird ein umfassendes Verständnis von PRDM3/16 im arteriellen System generieren und neue Therapiekonzepte für arterielle Thrombosen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen