Beteiligung Calcium-abhängig-regulierter Signalwege am Übergang von Hypertrophie zur Herzinsuffizienz
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Übergang einer adaptierten Form der Myokardhypertrophie chronisch hypertensiver Patienten zur Herzinsuffizienz ist in seinen molekularen und kausalen Abläufen nicht vollständig geklärt. Ein Mangel an diesen Detailkenntnissen scheint ursächlich für die noch immer unbefriedigenden Therapiemöglichkeiten herzinsuffizienter Patienten zu sein. Ein Grund für das nach wie vor unverstandene zelluläre Geschehen, das zur Herzinsuffizienz führt, scheint zu sein, dass die beteiligten Signalwege zu unterschiedlichen Zeitpunkten aktiviert werden können und im Zusammenspiel mit weiteren Mediatoren entweder protektiven Charakter tragen oder kausal zur Dekompensation beitragen können. Eine Hemmung Calcium/Calmodulin-abhängiger Signalwege, die zur NFAT-Aktivierung führen schien vielversprechend zu sein, doch gibt es sehr divergente Ergebnisse in der Literatur. Die hier bearbeiteten Fragestellungen zeigen hingegen eindrucksvoll, dass es protektive Wirkungen einer NFAT-Aktivierung gibt, die in einer funktionsverbessernden gesteigerten SERCA-Expression münden. Einige pro-hypertrophe Stimuli, von denen erwartet werden kann, dass sie in der Frühphase einer Myokardhypertrophie eine Rolle spielen (Katecholamine, α2-Makroglobulin) nutzen diese Effekte. Angiotensin II, das durch die Induktion von Zytokinen, darunter TGF-β1, zur Progression des Funktionsverlustes beiträgt ist nicht in der Lage diesen Signalweg zu induzieren aber eine externe Stimulation von NFAT kompensiert die Angiotensin II-vermittelten funktionellen Defizite. Dies zeigt möglicherweise einen innovativen neuen Therapieansatz auf. Die beobachteten Effekte sind unabhängig von möglichen Wirkungen auf die Myokardmasse. Die Befunde machen deutlich, dass ein Durchbruch hin zu einer kausalen antihypertensiven Therapie zur Vermeidung einer Herzinsuffizienz ein besseres Verständnis der Interaktion von verschiedenen Faktoren voraussetzt aber ein schneller Durchbruch durch Identifizierung von "singulären Schlüsselsignalwegen" nicht zu erwarten ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
PKD-independent signal transduction pathways increase SERCA2 expression in adult rat cardiomyocytes. J Mol Cell Cardiol, 39: 911-919, 2005
Anwar A, Taimor G, Korkususz H, Schreckenberg R, Berndt T, Abdallah Y, Piper HM, Schlüter K-D
-
Insulin protects cardiomyocytes against reoxygenation-induced hypercontracture by a survival pathway targeting SRCa2+ storage. Cardiovasc Res 70:346-353, 2006
Abdallah Y, Gkatzoflia A, Gligorievski D, Kasseckert S, Euler G, Schlüter K-D, Schäfer M, Piper HM, Schäfer C.
-
On the role of junction in cardiac Ca2+ handling, contractility, and heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 293: H728-H734, 2007
Gergs U, Berndt T, Buskase J, Jones LR, Kirchhefer U, Müller FU, Schlüter K-D, Schmitz W, Neumann J
-
Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) signal cascade modulates myocardial dysfunction in the pressure overloaded heart. Eur J Heart Fail 9:1156-1162, 2007
Meyer R., Schreckenberg R, Kretschmer F, Bittig A, Conzelmann C, Grohé C, Schlüter K-D
-
The acute phase protein a2-macroglobulin induces rat ventricular cardiomyocytes hypertropghy via ERK1,2 and PI3-kinase/Akt pathways. Cardiovasc Res, 75: 109- 117, 2007
Padmesekar M, Nandigama R, Wartenberg M, Schlüter K-D, Sauer H
