Adenovirale Transfektion von dendritischen Zellen mit Interleukin-10 - Einfluss auf regulatorische T-Lymphozyten-Funktionen im murinen Sepsismodell

• Antragsteller: Dr. Sven Kevin Tschöke, seit 12/2006
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5452367

Im murinen Sepsismodell führt die subkutane Injektion von Adenoviren, die das humane Interleukin-10-Gen kodieren (AdhIl-10), zu einer Verlängerung der Überlebensrate. Dabei werden dendritische Zellen (DC) transduziert und verbleiben in einem unreifen Zustand, der durch eine verminderte CD80, CD86 Expression und eine reduzierte IL-12-Synthese gekennzeichnet ist. Es wird vermutet, dass diese AdhIL-10 transfizierten DC in der Sepsis immunsuppressive regulatorische T-Zellen (Treg) aktivieren und somit Toleranz induzieren, die die lebensbedrohliche Hyperinflammation reduziert. Die zugrunde liegenden Mechanismen und die Rolle von Treg in der Sepsis sind bisher nicht bekannt. Die Aktivierung von Treg durch AdhIL-10 transfizierte DC wird mittels in vitro Ko-Kulturen und in vivo über adoptive Transfer- Experimente sowie anhand der Expression spezifischer Rezeptoren (CD4, CD25) und Zytokinfreisetzung (IL-10, TgF-ß) auf mRNA- und Protein-Ebene charakterisiert. Weiterführende Experimente sollen aufzeigen, ob Treg durch direkten DC-T-Zell-Kontakt oder durch autokrine Sekretion von IL-10 aktiviert werden. Der Effekt autokriner IL-10-Sekretion wird mit Transwell-Versuchen sowie mit in vivo-Versuchen mit humanem IL-10 und anti-humanem IL-10-Antikörper untersucht. Die Aktivierung von Treg durch DCT- Zell-Interaktionen wird in vivo mittels Re-Injektion von AdhIL-10-transfizierten DC in CCR7-defizienten Mäusen ermittelt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Wolfgang Ertel
• Ehemaliger Antragsteller: Privatdozent Dr. Andreas Oberholzer, bis 12/2006