Biochemie und Molekularbiologie der Protein N-Glykosylierung in Saccharomyces cerevisiae und Mensch
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Glykosylierung von Proteinen im Endoplasmatischen Retikulum (ER) und Golgi-Apparat ist die häufigste und chemisch komplexeste Modifikation von Proteinen. Nach bisherigen Abschätzungen sind etwa 3% des menschlichen Genoms an der Biosynthese von Proteingebundenen Glykanketten und deren Funktionen beteiligt. Glykanketten sind, wie erstmals in Hefe und inzwischen auch in „knock-out" Mäusen gezeigt, für Wachstum und Differenzierung eines Organismus essentiell. Genetische Störungen der Protein-„Verzuckerung" beim Menschen wurden erstmals 1980 mit der Entdeckung des CDG (Congenital Disorders of Glyeosylation) bekannt. Hierbei handelt es sich um eine Gruppe rezessiv vererbbarer Erkrankungen mit schweren Entwicklungsstörungen. Im Vordergrund stehen dabei Störungen des Nerven- und Muskelystems sowie multiple Funktionsstörungen innerer Organe. Ursache hierfür sind Defekte in unterschiedlichen Teilschritten der Glykosylierung. Etwa 50% der erblich belasteten Kinder erreichen nicht das 2. Lebensjahr. Wir haben in dem Projekt versucht, mithilfe der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae einen Beitrag zum Verständnis der vom Einzeller bis hin zum Menschen hoch konservierten Reaktionsschritte der W-Glykosylierung im ER zu leisten. Daneben gelang es uns, diesen Modellorganismus auch für die Aufklärung von biochemischen und genetischen Defekten der N-Glykosylierung beim Menschen erfolgreich einzusetzen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2005) Yeast oligosaccharyltransferase consists of two functionally distinct sub-complexes, specified by either the Ost3p or Ost6p subunit. FEBS Letters 579, 6564-6568
Schwarz, M., Knauer, R., Lehle, L.
- (2006) Defects in N-glycosylation induce apoptosis in yeast. Mol. Microbiol. 59, 765-778
Hauptmann, P., Riel, C., Kunz-Schughart, L.A., Fröhlich, K.U., Madeo, F., Lehle, L.
- (2006) Protein Glyeosylation, Conserved from Yeast to Man; A Model Organism Helps Elucidate Congenital Human Diseases. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6802-6818
Lehle, L., Strahl, S., Tanner, W.
- (2007) Defekt in der N-Glykosylierung und programmierter Zelltod in Saccharomyces cerevisiae. Dissertation
Hauptmann, P.
- (2008) Der Oligosaccharyltransferase-Komplex aus Saccharomyces cerevisiae: Funktionelle Charakterisierung von Stt3 aus Hefe und seine Homologen aus Campylobacter, Leishmania und Mensch. Dissertation
Hese, K.
- (2008) Kex1 protease is involved in yeast cell death induced by defective N-glycosylation, acetic acid, and chronological aging. J. Biol. Chem. 283, 19151 -19163
Hauptmann, P., Lehle. L.
- (2009) Deficiency of Dol-P-Man synthase subunit DPM3 bridges the congenital disorders of glyeosylation with dystroglycanopathies. Am. J. Hum. Genet 85, 1-11
Lefeber, D.J., Schönberger. J., Morava, E., Guillard, M., Verrijp, K., Grafakou, O., Evangeliou, T., Manta, P., Yildiz, J., Grünewald, S., Ashida, H., Klein, D., Hess, D., Hofsteenge, J., Maeda, Y., van den Heuvel, L., Lammens, M., Lehle. L. and Wevers, R.A.
- (2009) The yeast oligosaccharyltransferase complex can be replaced by STT3 from Leishmania major. Glycobiology 19, 160-171
Hese, K., Otto, C., Routier, F.H., Lehle, L.
