Die Transkriptionsregulation von tumor-assoziierten Fibroblasten durch CDK7 als therapeutische Zielstruktur im peripheren T-Zell Lymphom (PTCL)

• Antragstellerin: Dr. Khouloud Kouidri
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 544872758

Trotz bahnbrechender Fortschritte in der Behandlung von Lymphomen durch die Entwicklung zielgerichteter Medikamente, Immuntherapien und neuer Zelltherapien, bleibt insbesondere das periphere T-Zell-Lymphom eine Erkrankung mit ausgesprochen schlechter Prognose und hoher Sterblichkeitsrate. Es besteht dementsprechend ein hoher Bedarf an neuen, innovativen Behandlungsoptionen, insbesondere bei rezidivierten Erkrankungen.Die Tumormikromilieu hat in den letzten Jahren immer mehr an Aufmerksamkeit gewonnen, da in mehreren Tumorentitäten ein signifikanter Einfluss auf Tumorwachstum, Metastasierung und Resistenzentwicklung gezeigt werden konnte. Unter Anerkennung der zunehmenden Bedeutung des Tumormikromilieu, besteht unser Ziel darin, die bidirektionale Kommunikation von tumor-assoziierten Fibroblasten und Lymphomzellen im peripheren T-Zell Lymphom besser zu verstehen. Wir möchten die molekularen und funktionellen Komplexitäten, die die pro-lymphogene Kommunikation antreiben, untersuchen. Tumor-assoziierte Fibroblasten sind dafür bekannt, die mikro-architektonische, biomechanische und biochemische Zusammensetzung des Tumormikromilieu zu produzieren und zu beeinflussen. Lymphomzellen sowie andere Komponenten des Tumormikromilieus passen sich kontinuierlich diesen Bedingungen an, um die Proliferation aufrechtzuerhalten und zudem immunologischen Reaktionen zu entkommen.Vorläufige Ergebnisse aus der Forschungsgruppe von Prof. Cerchietti deuten darauf hin, dass CDK7-abhängige transkriptionelle Programme eine entscheidende Rolle bei der Förderung des pro-lymphogenen Phänotyps von tumor-assoziierten Fibroblasten spielen. Die Daten zeigen, dass die Behandlung von peripheren T-Zell Lymphomzellen mit CDK7-Inhibitoren den Phänotyp der Fibroblasten verändert. Unser Ziel ist es, die Rolle von CDK7 bei der Etablierung pro-tumoraler Phänotypen der Fibroblasten näher zu untersuchen und CDK7-basierte therapeutische Strategien für periphere T-Zell Lymphome unter Verwendung neuartiger und innovativer kombinatorischer Ansätze zu entwickeln. Hierfür werden wir von Patienten-abgeleitete Xenograft-Modelle nutzen (PDTXs), welche im Labor von Prof. Cerchietti entwickelt wurden und durch die Transplantation von Tumorgewebe in immundefiziente Mäuse erzeugt wurden. Dies ermöglicht es uns, Stroma-Tumor Zell-Interaktionen näher zu untersuchen, welche zum Wachstum und Überleben der Lymphomzellen beitragen. Darüber hinaus bieten diese In-vivo-Modelle relevante Informationen für die Bewertung der Wirksamkeit neuartiger Krebstherapien.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Leandro Cerchietti