CD40-abhängige Signaltransduktionswege als therapeutischer Ansatzpunkt zur Modulation atherogener Prozesse
Final Report Abstract
Funktionelle Rolle der TRAFs für die CD40L-induzierte Expression atherogener Faktoren in Endothelzellen: Die durchgeführten Untersuchungen konnten durch Hemmung der Expression verschiedener TRAFs mittels siRNA eine differentielle Rolle von TRAFl, TRAF2, TRAF3, TRAFS & TRAF6 für die CD40L-induzierte Expression atherogener Mediatoren nachweisen. Während TRAF3 insgesamt eine hemmende Funktion auf die CD40L-Signaltransduktion zu haben scheint, ist dies für die anderen obigen TRAFs komplexer. Hier zeigt sich für einzelne TRAFs sowohl eine inhibitorische, aktivierende oder keine mediierende Funktion für die CD40L-induzierte Expression bestimmter atherogener Faktoren in Endothelzellen. Insgesamt bestätigen diese Untersuchungen die Hypothese einer differentiellen Funktion der einzelnen TRAFs in der CD40L-abhängigen Signaltransduktion. Ob sich daraus jedoch neue therapeutische Ansatzpunkte für die Atherogenese bei selektiver Hemmung CD40-TRAF-abhängiger Signalwege ergeben ist jedoch zunächst fraglich, da erst kürzlich im murinen Atherosklerosemodell in vivo gezeigt werden konnte, dass der Rezeptor von CD40L, CD40, in vivo keine funktionelle Rolle zu spielen scheint, sondern möglicherweise andere Bindungspartner von endothelialem CD40L, wie z. B. monocytäres Mac-1. Aus diesem Grund wurden die Untersuchungen zur CD40-abhängigen Signaltransduktion in Endothelzellen zunächst auch nicht weiterverfolgt. Funktionelle Rolle von TRAF6 für die IL-lß-induzierte Aktivierung proatherogenerZ-angiogenetischer Prozesse und die zugrunde liegenden Signalwege in Endothelzellen: Insgesamt weisen die Untersuchungen nach Hemmung des , bisher im IL-1 ß-Signalweg als „Hauptsignaltransduktor" angesehenen TRAF6 mittels shRNA überraschenderweise auf eine differentielle Rolle von TRAF6 in der IL-lß-abhängigen Induktion atherogener Faktoren und intrazellulärer Signalwege hin. Auffallig war hier insbesondere, dass nach potenter Hemmung der TRAF6-Expression die IL-lß-induzierte Aktivierung des NF-KB-Signalwegs nicht beeinträchtigt war, obwohl die anderen untersuchten Signalwege (ERK, JNK, p38-MAPK, Akt) deutlich beeinträchtigt waren. Dies könnte einerseits auf einen bisher nicht idenfifizierten, nicht TRAF6-abhängigen, IL-lßinduzierten Signalweg hinweisen oder auf eine stöchiometrische Interakfion von TRAF6 mit anderen intrazellulären Bindungspartnern. Die darauf aufbauenden Untersuchungen fokussierten sich auf die funktionelle Rolle von TRAF6 für die IL-Iß-induzierte Aktivierung des p38-MAPK/MK2-Signalweges und auch auf proangiogenetische Prozesse in Endothelzellen, da einerseits IL-lß eine wichtige funktionelle Rolle in der Angiogenese spielt und andererseits auch für den p38-MAPK/MK2-Signalweg Evidenzen ftir eine Beteilung in der Angiogenese bestehen. Hier zeigte sich, dass IL-lß sehr potent über TRAF6 und eine Aktivierung des p38-MAPK/MK2-Signalweges proangiogenetische Prozesse in Endothelzellen induziert. Dabei spielt wahrscheinlich eine Interaktion von TRAF6 mit Caveolin-l, möglicherweise lokalisiert in Caveolae, eine wichtige Rolle. Außerdem scheint GM-CSF als autokriner Mediator über diesen Signalweg an den lL-1ß-induzierten proangiogenetischen Prozessen in Endothelzellen mitbeteiligt zu sein. Weiterführende Untersuchungen müssen zeigen, ob und wie IL-lß über TRAF6-unabhängige Signalwege die Expression inflammatorischer and proangiogenetischer Mediatoren in Endothelzellen induziert und inwiefern Caveolae/Caveolin-1 als potentielle Signalplattform hierfür agieren.
Publications
- „Functional role of TNF-receptor associated factors (TRAF) for proinflammatory processes in vascular cells". PhD-Arbeit, Hannover Biomedical Research School
Joanna Jagielska
- (2007) TRAF-1, -2, -3, -5, and -6 are induced in atherosclerotic plaques and differentially mediate proinflammatory functions of CD40L in endothelial cells. Arterioscler Thromb Vase Biol. 7:1101-7
Zirlik A, Bavendiek U, Libby P, MacFarlane L, Gerdes N, Jagielska J, Ernst S, Aikawa M, Nakano H, Tsitsikov E, Schönbeck U
