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Role of epithelial ion transport in the pathogenesis and as a therapeutic target of chronic inflammatory airway disease

Fachliche Zuordnung Kinder- und Jugendmedizin
Förderung Förderung von 2005 bis 2014
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5440302
 
Erstellungsjahr 2014

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Mukusobstruktion und chronische Inflammation der Atemwege spielen eine zentrale Rolle für die Morbidität und Mortalität chronisch-obstruktiver Lungenerkrankungen wie Asthma bronchiale und Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF). Bei CF führt eine epitheliale Ionentransportstörung mit einem Defekt der CFTR Cl--Kanäle zu einer Austrocknung der Atemwegsoberflächen und über diesen Mechanismus zu einer Störung der mukoziliären Clearance, Mukusobstruktion und chronischer Inflammation. Über die Rolle des epitheliale Ionentransports bei anderen chronischobstruktiven Lungenerkrankungen ist bislang wenig bekannt. In einem Mausmodell für Asthma bronchiale konnten wir erstmals zeigen, dass es im Rahmen der Allergen-induzierten Atemwegsentzündung zu einer koordinierten Steigerung der epithelialen Mukussekretion und der Ionen- und Flüssigkeitssekretion kommt. Durch Untersuchungen an Knock-out Mäusen für verschiedene epitheliale Ionenkanäle konnten wir zeigen, dass der kürzlich identifizierte Cl--Kanal SLC26A9 entscheidend an der gesteigerten Flüssigkeitssekretion im Rahmen der allergischen Atemwegsentzündung beteiligt ist, und dass eine Funktionsstörung von SLC26A9 bei Mäusen mit experimentellem Asthma zu schwerer Mukusobstruktion führt. Umgekehrt konnten wir zeigen, dass die Mukusobstruktion im Asthma-Mausmodell durch pharmakologische Hemmung der Ionen- und Flüssigkeitsresorption mit Hilfe von Blockern des epithelialen Na+-Kanals (ENaC) signifikant reduziert werden kann. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass beim Asthma bronchiale i) eine koordinierte Regulation der Mukus- und Ionensekretion erforderlich ist um bei Allergen-induzierter Inflammation und Mukushypersekretion eine adäquate Befeuchtung der Atemwegsoberflächen zu gewährleisten, ii) eine Fehlregulation der beteiligten Ionenkanäle zur Austrocknung der Atemwegsoberflächen und mukoziliärer Dysfunktion führt, und iii) eine pharmakologische Verbesserung der Befeuchtung eine effektive Strategie zur Behandlung der Mukusobstruktion darstellen könnte. In einem Mausmodell mit CF-ähnlicher Lungenerkrankung konnten wir zeigen, dass Mukusobstruktion zu einer hypoxischen Schädigung des Atemwegsepithels und Freisetzung von Interleukin-1α (IL-1α) aus nekrotischen Epithelzellen führt. Weiter konnten wir nekrotische Epithelzellen in Atemwegen von Patienten mit Mukoviszidose und COPD nachweisen und zeigen, dass das Ausmaß der epithelialen Nekrosen mit dem Schweregrad der Mukusobstruktion korreliert. Mit Hilfe von IL-1 Rezeptor Knock-out Mäusen konnten wir nachweisen, dass IL-1α vermittelte Aktivierung des IL-1R/MyD88-Signalwegs in hypoxischen Atemwegen zu einer sterile neutrophile Entzündung sowie strukturellen Lungenschäden führt. Durch pharmakologische Hemmung mit dem IL-1 Rezeptorantagonist Anakinra konnte sowohl die neutrophile Entzündung als auch die Gewebeschädigung signifikant reduziert werden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Mukus-bedingte hypoxische Schädigung des Atemwegsepithels eine wichtige Rolle in der Pathogenese der chronischen neutrophilen Inflammation bei CF spielen und der IL- 1R/MyD88-Signalweg als neuer anti-inflammatorischer Angriffspunkt dienen könnte. Zusammengenommen führten unsere Untersuchungen zu neuen Erkenntnissen zur Rolle der (Dys)Regulation des epithelialen Ionentransports in der vivo Pathogenese der Mukusobstruktion und Inflammation und zur Identifikation neuer mukolytischer und anti-inflammatorischen Strategien zur Therapie chronisch-obstruktiver Lungenerkrankungen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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